Agonistas de receptores de esfingosina-1-fosfato.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

m es 1 o 2;

n es 1 o 2;

en la que:

W es CH2 cuando (m + n) es 2 o 3; o

W es CH2, O o NH cuando (m + n) es 4;

R1 es -(CRdRd)aOH, -(CRdRd)aCOOH, -(CRdRd)aC(O)NRcRc, -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(alquilo C1-3), -(CRdRd)aC(O)NHS(O)2(arilo) o -(CRdRd)atetrazolilo;

cada R2 es, de forma independiente, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-2, -OH, alcoxi C1-3 y/o -NRcRc;

R3 y R4 son, de forma independiente, H y/o alquilo C1-6, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contienen cero o 1 heteroátomo seleccionado entre O y N;

R5 es H o alquilo C1-4;

cada R6 es, de forma independiente, alquilo C1-3, halo, haloalquilo C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3 y/o haloalcoxi C1-3;**Fórmula**

Q es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con Ra y cero o 1 Rb, y siempre que cuando A es

Q no es 2-furan-2-ilo, 4-tiazolilo, 4-oxazolilo o 1,2,3-triazolilo.

Ra es alquilo C2-6, haloalquilo C2-4, cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, bencilo y grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con cero, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de halo, -CN, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-3 y/o haloalcoxi C1-2.

Rb es alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, siempre que si Ra es alquilo, entonces Rb es haloalquilo C1-3;

cada Rc es, de forma independiente, H y/o alquilo C1-4;

cada Rd es, de forma independiente, H, -OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4;

a es cero, 1, 2 o 3;

t es cero, 1, 2, 3 o 4; y

x es cero, 1 o 2;

con la condición de que se excluyen los compuestos siguientes:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/044627.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: SHEPPECK,JAMES,E, GILMORE,John L.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4245 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
  • A61K31/454 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
  • A61K31/496 A61K 31/00 […] › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
  • A61K31/5377 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos, p. ej. timolol.
  • A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07D413/14 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

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Fragmento de la descripción:

Agonistas de receptores de esfingosina-1-fosfato La presente invención se refiere, en general, a compuestos heterocíclicos útiles como agonistas de S1P1. En el presente documento, se proporcionan compuestos heterocíclicos, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para su uso. La invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención que son útiles para el tratamiento de afecciones relacionadas con el agonismo de S1P1, tales como enfermedades autoinmunitarias y enfermedad vascular.

Se ha demostrado que la esfingosina-1-fosfato (S1P) induce muchos efectos celulares, incluidos los que producen agregación plaquetaria, proliferación celular, morfología celular, invasión de linfocitos Tumorales, células endoteliales y quimiotaxis leucocitaria, angiogénesis in vitro de células endoteliales y tráfico de linfocitos. Por tanto, los receptores de S1P son buenas dianas para una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, tales como inhibición del crecimiento tumoral, enfermedad vascular y enfermedades autoinmunitarias. La S1P señala las células en parte a través de un conjunto de receptores acoplados a proteína G denominados S1P1 o S1P1, S1P2 o S1P2, S1P3 o S1P3, S1P4 o S1P4 y S1P5 o S1P5 (anteriormente denominados EDG-1, EDG-5, EDG-3, EDG-6 y EDG-8, respectivamente) .

La S1P es importante en todo el cuerpo humano, porque también es un regulador principal de los sistemas vascular e inmunitario. En el sistema vascular, la S1P regula la angiogénesis, la estabilidad vascular y la permeabilidad. En el sistema inmunitario, la S1P es reconocida como un regulador principal del tráfico de los linfocitos T y B. La interacción de S1P con su receptor S1P1 es necesaria para el regreso de las células inmunitarias de los órganos linfoides (tales como el timo y los ganglios linfáticos) al interior de los vasos linfáticos. Por tanto, se mostró que la modulación de los receptores de S1P era crucial para la inmunomodulación y los moduladores de los receptores de S1P son nuevos agentes inmunosupresores.

El receptor S1P1 se expresa en numerosos tejidos. Es el miembro predominante de la familia que se expresa en linfocitos y desempeña un papel importante en el tráfico de linfocitos. La regulación por disminución del receptor S1P1 altera la migración de los linfocitos y su regreso a varios tejidos. Esto tiene como resultado el secuestro de los linfocitos en los órganos linfáticos, de modo que se disminuye el número de linfocitos circulantes que son capaces de migrar a los tejidos afectados. Por tanto, el desarrollo de un agente receptor S1P1 que suprime la migración de los linfocitos a los sitios diana asociada con procesos autoinmunitarios e inflamatorios aberrantes podría ser eficaz en una serie de estados de enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria.

Entre los cinco receptores de S1P, el S1P1 tiene una amplia distribución y es muy abundante sobre las células endoteliales, en las que funciona en concierto con S1P3 para regular la migración, la diferenciación celular y la función de barrera. La inhibición de la recirculación de los linfocitos mediante la modulación no selectiva del receptor de S1P produce inmunosupresión clínica y previene el rechazo de transplantes, pero tal modulación también tiene como resultado bradicardia transitoria. Los estudios han mostrado que la actividad de S1P1 se correlaciona significativamente con la depleción de los linfocitos en circulación. En contraste, el agonismo del receptor S1P3 no es necesario para la eficacia. En su lugar, la actividad de S1P3 desempeña un papel significativo en la toxicidad aguda observada de los agonistas no selectivos del S1P, lo que tiene como resultado efectos cardiovasculares indeseados, tales como bradicardia e hipertensión. (Véase, por ejemplo, Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004) ; Sanna y col., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004) ; Anliker y col., J. Biol. Chem., 279:20555 (2004) ; Mandala y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 309:758 (2004) .)

Un ejemplo de un agonista de S1P1 es FTY720. Se ha mostrado que este compuesto inmunosupresor FTY720 (documento JPI 1080026-A) reduce los linfocitos en circulación en animales y seres humanos y que tiene actividad de modulación de la enfermedad en modelos animales de rechazo de órganos y trastornos inmunitarios. El uso de FTY720 en seres humanos ha sido eficaz en la reducción de la tasa de rechazo de órganos en el transplante renal humano y el incremento de las tasas de remisión en la esclerosis múltiple remitente recidivante (véase, Brinkman y col., J. Biol. Chem., 277:21453 (2002) ; Mandala y col., Science, 296:346 (2002) ; Fujino y col., J. Pharmacol. Exp. Ther., 305:45658 (2003) ; Brinkman y col., Am. J. Transplant., 4:1019 (2004) ; Webb y col., J. Neuroi mmunol.,

153:108 (2004) ; Morris y col., Eur. J. I mmunol., 35:3570 (2005) ; Chiba, Pharmacology & Therapeutics, 108:308 (2005) ; Kahan y col., Transplantation, 76:1079 (2003) ; y Kappos y col., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006) ) . Posterior a su descubrimiento, se ha establecido que FTY720 es un profármaco, que se fosforila in vivo mediante las esfingosino quinasas, a un agente más biológicamente activo que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Es esta actividad sobre la familia de receptores de S1P la gran responsable de los efectos farmacológicos de FTY720 en animales y seres humanos.

En estudios clínicos se ha demostrado que el tratamiento con FTY720 tiene como resultado bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos y col., N. Engl. J. Med., 335:1124 (2006) ) . Normalmente se piensa que la bradicardia observada se debe al agonismo en el receptor S1P3. Esta conclusión se basa en una serie de experimentos con animales y con células. Estos incluyen el uso de animales defectivos en S1P1, que, al contrario que los ratones de tipo salvaje, no muestran bradicardia tras la administración de FTY720 y el uso de compuestos

selectivos de S1P1. (Hale y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14:3501 (2004) ; Sanna y col., J. Biol. Chem., 279:13839 (2004) ; y Koyrakh y col., Am. J. Transplant., 5:529 (2005) ) .

Las siguientes solicitudes han descrito compuestos como agonistas de S1P1: el documento WO 03/061567

(publicación de patente de EE.UU. Nº 2005/0070506) , el documento WO 03/062248 (patente de EE.UU. Nº 7.351.725) , el documento WO 03/062252 (patente de EE.UU. Nº 7.479.504) , el documento WO 03/073986 (patente de EE.UU. Nº 7.309.721) , el documento WO 03/105771, el documento WO 05/058848, el documento WO 05/000833, el documento WO 05/082089 (publicación de patente de EE.UU. Nº 2007/0203100) , el documento WO 06/047195, el documento WO 06/100633, el documento WO 06/115188, el documento WO 06/131336, el

documento WO 2007/024922, el documento WO 07/109330, el documento WO 07/116866, el documento WO 08/023783 (publicación de patente de EE.UU. Nº 2008/0200535) , el documento WO 08/029370, el documento WO 08/114157, el documento WO 08/074820, el documento WO 09/043889, el documento WO 09/057079, y patente de EE.UU. Nº 6.069.143. Véase también Hale y col., J. Med. Chem., 47:6662 (2004) .

Sigue habiendo la necesidad de compuestos útiles como agonistas de S1P1 y que sigan teniendo selectividad por S1P3.

Los solicitantes han encontrado potentes compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1. Además, los solicitantes han encontrado compuestos que tienen actividad como agonistas de S1P1 y son selectivos sobre S1P3. 20 Se ha probado que estos compuestos son útiles como sustancias farmacéuticas con los valores deseados de estabilidad, biodisponibilidad, índice terapéutico y toxicidad que son importantes para su capacidad como fármaco.

Sumario de la invención La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos, que son útiles como moduladores de la actividad S1P1, incluidos estereoisómeros y sales de los mismos.

La presente invención también proporciona procesos y productos intermedios para fabricar los compuestos de la presente intención o estereoisómeros o sales de los mismos.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) , o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona los compuestos de la presente invención, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en terapia.

La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la presente invención, o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

m es 1 o2; n es 1 o2;

en la que:

W es CH2cuando (m +n) es 2º 3; o W es CH2, Oo NH cuando (m + n) es 4; R1 es - (CRdRd) aOH, - (CRdRd) aCOOH, - (CRdRd) aC (O) NRcRc, - (CRdRd) aC (O) NHS (O) 2 (alquilo C1-3) , - (CRdRd) aC (O) NHS (O) 2 (arilo) o - (CRdRd) atetrazolilo; cada R2 es, de forma independiente, halo, alquilo C1-4, haloalquilo C1-2, -OH, alcoxi C1-3 y/o -NRcRc; R3 y R4 son, de forma independiente, H y/o alquilo C1-6, o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros que contienen cero o 1 heteroátomo seleccionado entre O y N; R5 es H o alquilo C1-4; cada R6 es, de forma independiente, alquilo C1-3, halo, haloalquilo C1-3, -CN, -OH, alcoxi C1-3 y/o haloalcoxi C1-3; A es

N

N Q O N

N

NN SN OO

QQ Q

N

, , o;

Q es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con Ra y cero o 1 Rb, y siempre que cuando A es ,

Q no es 2-furan-2-ilo, 4-tiazolilo, 4-oxazolilo o 1, 2, 3-triazolilo. Ra es alquilo C2-6, haloalquilo C2-4, cicloalquilo C3-6, tetrahidropiranilo o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, bencilo y grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con cero, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de halo, -CN, -OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-3 y/o haloalcoxi C1-2. Rb es alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3, siempre que si Ra es alquilo, entonces Rb es haloalquilo C1-3; cada Rc es, de forma independiente, H y/o alquilo C1-4; cada Rd es, de forma independiente, H, -OH, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y/o alcoxi C1-4; a es cero, 1, 2 o3; t es cero, 1, 2, 3º 4; y x es cero, 1 o 2;

con la condición de que se excluyen los compuestos siguientes:

,

,

y

.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R3 y R4 son, de forma independiente, H y/o alquilo C1-4; Ra es alquilo C2-4, fluoroalquilo C2-3, cicloalquilo C4-6, tetrahidropiranilo, o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, bencilo y grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con cero, 1,

2 o 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de halo, -CN, -alquilo C1-4, alcoxi C1-3, -CF3 y/o -OCF3. Rb es alquilo C1-3 o -CF3, siempre que si Ra es alquilo C2-4, entonces Rb es -CF3; y cada Rd es, de forma independiente, H, -OH y/o -CH3.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es - (CRdRd) aOH o - (CRdRd) aCOOH o -C (O) NRcRc; cada R2 es, de forma independiente, F, Cl, -OH y/o alquilo C1-4;

cada R6 es, de forma independiente, alquilo C1-2, F, Cl, haloalquilo C1-2, -CN, -OH, alcoxi C1-2 y/o haloalcoxi C1-2; Ra es alquilo C2-4, fluoroalquilo C2-3, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, bencilo y grupos heteroarilo monocíclicos de 5 a 6 miembros que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de forma independiente entre N, O y/o S, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con cero, 1, .2 o 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de halo, -CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-2, -CF3 y/o -OCF3.

cada Rd es, de forma independiente, H, -OH, alquilo C1-2, fluoroalquilo C1-3 y/o alcoxi C1-2; y t es cero, 1, 2 o 3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q es un grupo heteroarilo seleccionado entre tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, 5-tiazolilo, imidazolilo e isotiazolilo, en donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con Ra y cero o 1 Rb.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la Fórmula (Ie) :

x R1

Q

OH R3

N N WO

N

R5 R4

(R2) tn . (Ie)

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es -CH2OH, -CH2CH2OH, - (CH2) aCOOH, -C (CH3) 2COOH o -C (O) N (etilo) 2; R2 es F, -OH o -CH3; R3 y R4 son, de forma independiente, H y/o -CH3; R5 es H o-CH3.

R6 es -CF3; Q es un grupo heteroarilo seleccionado entre tiofenilo, pirazolilo, isoxazolilo, 5-tiazolilo, imidazolilo e isotiazolilo, en donde dicho grupo heteroarilo está sustituido con Ra y cero o 1 Rb; Ra es alquilo C3-4, -CH2CF3, ciclohexilo, tetrahidropiranilo o un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, piridinilo y pirimidinilo, en donde dicho grupo cíclico está sustituido con de cero a 2 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, de F, Cl, Br, alquilo C1-3, -CF3 y/o -OCH3. Rb es alquilo C1-3 o -CF3, siempre que si Ra es alquilo C3-4, entonces Rb es -CF3; a es cero, 1 o 2; t es ceroo 1;y x es cero o 1.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R1 es - (CH2) aOH, - (CH2) aCOOH, -C (CH3) 2COOH o -C (O) N (etilo) 2;

R2 es F, -OH o -CH3; R3 es H; R4 es H; R5 es H o-CH3; R6 es -CF3;

ytesceroo1.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (If) :

N O N

N R1 F3C

O N

p

OH

. (If) 40

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es - (CH2) aCOOH; y p es 1, 2º 3. 45

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 que tiene la Fórmula (If) :

OH

. (If)

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es - (CH2) aCOOH; y p es 1, 2º 3.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la Fórmula (Ig) :

OH

. (Ig)

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es - (CH2) aCOOH; y a es cero, 1 o 2.

11. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona entre: ácido 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) acetidin-3-carboxílico (1) ; ácido 1- (2hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-2-carboxílico (2) ; ácido 1- (2-hidroxi2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (3) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2 (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (4) ; ácido (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4 (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (5) ; ácido 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) pirrolidina-3-carboxílico (6) ; ácido (2R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) acetidina-2-carboxílico (7) ; ácido 2- (1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-2-il) acético (8 y 9) ; ácido 2- ( (2S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5 (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) pirrolidin-2-il) acético (10) ; ácido 4- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) morfolin-2-carboxílico (11) ; ácido 2- ( (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (12) ; ácido 2- ( (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (13) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (14) ; ácido (S) -1- ( (R) -2-hidroxi2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (15) ; ácido (3S) -1- (2hidroxi-2- (4- (5- (3- (piridin-2-il) -4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (16) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) propil) piperidin-3carboxílico (17) ; ácido 2- ( (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (18 y 19) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-isobutil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (20) ; ácido 4- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) piperacin-2-carboxílico (21) ; ácido 2- (1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (22) ; ácido 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-ol (23) ; N, N-dietil-1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4-propilisoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxamida (24) ; ácido 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) acetidina-3-carboxílico (25) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3- (trifluorometil) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (26) ; 2- (1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) azetidin-3-il) acético (27) ; ácido 4- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) morfolin-2-carboxílico (28) ; ácido 2- (4- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) morfolin-3-il) acético (29) ; 2- (3- (hidroximetil) piperidin-1il) -1- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etanol (30) ; 2- (3- (2-hidroxietil) piperidin-1-il) -1 (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etanol (31) ; ácido 5-hidroxi-1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (32) ; ácido 2- (4- (2-hidroxi-2- (4 (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) morfolin-2-il) acético (33) ; ácido 3-fluoro-1- (2hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (34) ; ácido 2 ( (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (35) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3carboxílico (36) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3- (6-metilpiridin-2-il) -4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (37) ; ácido 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol3-il) fenil) etil) -3-metilpiperidin-3-carboxílico (38) ; ácido 3-hidroxi-1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (39) ; ácido 3- (1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) propanoico (40) ; ácido (2R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5 (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-2-carboxílico (41) ; ácido 1- (2-hidroxi-2- (4 (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) -6-metilpiperidin-2-carboxílico (42) ; ácido (3S) -1 (2-hidroxi-2- (4- (5- (5- (piridin-2-il) tiofen-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (43) ; ácido (3S) -1- (2hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5-propil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (44) ; ácido (3S) -1 (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (45) ; ácido (3S) 1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (4-metil-2-feniltiazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (46) ; ácido (3S) -1- (2hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (47) ; ácido (3S) -1- (2- (4- (5 (3- (4-clorofenil) -1H-pirazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (48) ; ácido (3S) -1- (2- (4 (5- (3- (2-clorofenil) -1H-pirazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (49) ; ácido (3S) -1- (2hidroxi-2- (4- (5- (1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (50) ; ácido (3S) -1 (2- (4- (5- (5-etil-1- (piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (51) ; ácido (3S) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (52) ; ácido (3S) -1- (2- (4- (5- (5- (4-clorofenil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (53) ; ácido 2- ( (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3- (piridin-2-il) -4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3il) acético (54) ; ácido (3S) -1- (1-hidroxi-2-metil-1- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) propan-2-il) piperidin-3-carboxílico, TFA (55) ; ácido 2- ( (3R) -1- (2-hidroxi-2- (4- (5- (3- (piridin-2-il) -4 (trifluorometil) isoxazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (56) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5 (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (57) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2hidroxi-2- (4- (5- (1-fenil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (58) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1-ciclohexil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (59) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (3-cloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1Hpirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, TFA (60) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (6cloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (61) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (62) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (3-clorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (63) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (piridin-2il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, sal de tetrabutilamonio (64) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-il) acético (65) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-bromofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético (66) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1-m-tolil-5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (67) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2hidroxi-2- (4- (5- (1- (2-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (68) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (69) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (5-cloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (70) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (2, 2, 2trifluoroetil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (71) ; ácido 2 ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (2-clorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin3-il) acético, HCl (72) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (2, 4-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (73) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5 (trifluorometil) -1- (2- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (74) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5- (trifluorometil) -1- (3- (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (75) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5- (trifluorometil) -1- (4 (trifluorometil) fenil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (76) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2hidroxi-2- (4- (5- (1-o-tolil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (77) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1-p-tolil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3il) acético (78) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (4-isopropilfenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (79) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (4-metoxifenil) -5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (80) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2 (4- (5- (1-isobutil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (81) ; ácido 2 ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (5-fluoropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (82) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (5-cloro-3-fluoropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) 1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (83) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1 (5-etoxi-3-fluoropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3il) acético, HCl (84) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (pirimidin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (85) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (piridin-3-il) -5- (trifluorometil) 1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (86) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5 (trifluorometil) -1- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (87) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (88) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (2, 4-diclorofenil) -5- (trifluorometil) 1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (89) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1 (4-cloro-2-metilfenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (90) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-cloro-3-metilfenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (91) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (3, 4-diclorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (92) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (4metilpiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (93) ; ácido 2 ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (5-metilpiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (94) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2- (4- (5- (1- (5-cloro-3- (trifluorometil) piridin-2-il) -5 (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético (95) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2hidroxi-2- (4- (5- (1- (6-metil-4- (trifluorometil) piridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (96) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-clorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico, HCl (97) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5 (trifluorometil) -1- (5- (trifluorometil) piridin-2-il) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico, HCl (98) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico, HCl (99) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1Hpirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico, HCl (100) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (5fluoropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico, HCl (101) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1-m-tolil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (102) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (5-metilpiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1Hpirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (103) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (piridin-2il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-carboxílico (104) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5 (1- (5-cloropiridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (105) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1-ciclohexil-5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2hidroxietil) piperidin-3-carboxílico (106) ; ácido (S) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (2, 4-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) 1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-carboxílico, HCl (107) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5isobutil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, TFA (108) ; ácido 2- ( (R) -1 ( (S) -2- (4- (5- (5-terc-butil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, TFA (109) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (5-isopropil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético, HCl (110) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (5-ciclohexil-4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (111) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (5- (3-clorofenil) -4 (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético (112) ; ácido 2- ( (3R) -1- ( (2S) -2 (4- (5- (5- (2-clorofenil) -4- (trifluorometil) isoxazol-3-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético, HCl (113) ; ácido (S) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (3-fenil-4- (trifluorometil) isotiazol-5-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3carboxílico, HCl (114) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (4-fenil-5- (trifluorometil) tiofen-2-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3il) fenil) etil) piperidin-3-il) acético (115) ; 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-fluorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-4-il) -1, 2, 4ºxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético (116) ; ácido 2- ( (R) -1- ( (S) -2- (4- (5- (1- (4-clorofenil) -5 (trifluorometil) -1H-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) -2-hidroxietil) piperidin-3-il) acético (117) ; y ácido 2- ( (R) -1 ( (S) -2-hidroxi-2- (4- (5- (1- (piridin-2-il) -5- (trifluorometil) -1H-imidazol-4-il) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il) fenil) etil) piperidin-3il) acético (118) .

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en terapia.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 o estereoisómeros o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en terapia en el tratamiento de enfermedad autoinmunitaria o enfermedad inflamatoria crónica.


 

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