Agente terapéutico de combinación de contiene vasoconstrictor.

Agente terapéutico de combinación para su uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias de la nariz y/o de los senos paranasales,

seleccionadas de rinitis, rinosinusitis y sinusitis,

en donde el agente terapéutico de combinación puede administrarse y/o se administra intranasalmente y en donde el agente terapéutico de combinación, en cantidades farmacéuticamente activas en cada caso, comprende:

(a) al menos un agonista de los receptores de la vitamina D (AVD) en una cantidad en el intervalo del 0,0005 % en peso al 1,5% en peso, referido al agente terapéutico de combinación, y

(b) al menos un vasoconstrictor en forma de un alfa-simpaticomimético o sus sales fisiológicamente inocuas en una cantidad en el intervalo del 0,001 % en peso al 2 % en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

Agente terapéutico de combinación de contiene vasoconstrictor

La presente invención se refiere al campo médico del tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades, especialmente inflamatorias de las vías respiratorias superiores.

La presente invención se refiere especialmente a un agente terapéutico de combinación que es adecuado para uso en el tratamiento tópico profiláctico o terapéutico de enfermedades inflamatorias de la nariz y/o de los senos paranasales.

Además, la presente invención se refiere a un dispositivo de aplicación que contiene el agente terapéutico de combinación según la invención.

Por rinitis (ocasionalmente también se denomina sinónimamente resfriado común, constipado o coriza) se entiende en el contexto de la presente invención especialmente una inflamación aguda o crónica de las mucosas nasales, pudiendo ser la rinitis especialmente de origen infeccioso, alérgico o pseudoalérgico. Lo más frecuentemente, una rinitis se produce en el contexto de un llamado resfriado.

Además de una diferencia de la rinitis aguda, por una parte, y la rinitis crónica, por otra parte, también se diferencian distintas formas de la rinitis, por ejemplo, Rhinitis acuta, Rhinitis atrophicans, Rhinitis allergica, Rhinitis hypertrophica, Rhinitis medicamentosa, Rhinitis pseudo-membranacea, Rhinitis sicca y Rhinitis vasomotorica.

En el caso de la llamada rinitis aguda (Rhinitis acuta), es decir, el constipado común, se trata generalmente de una infección en general inocua de las mucosas nasales y, por tanto, de una rinitis infecciosa que puede ser producida por múltiples virus (especialmente rinovirus y/o adenovirus); la característica principal de una rinitis aguda es una llamada "nariz moqueante" y una obstrucción de la nariz debida a la tumefacción de las mucosas.

En total, se conocen más de 200 "virus del constipado" como posibles desencadenantes de una rinitis viral, como normalmente puede aparecer en el contexto de un resfriado común. En el contexto de un resfriado, que frecuentemente empieza con una rinitis, la Rhinitis acuta desaparece, pero en general después de un determinado periodo de tiempo. Sin embargo, ocasionalmente también puede producirse de vez en cuando una cronificación, que frecuentemente va acompañada de un aumento del volumen de las mucosas, entre otros en la zona de los cornetes nasales con obstrucción de la respiración nasal.

La Rhinitis allergica (constipado alérgico) representa una enfermedad del espectro atópico. Estas enfermedades se refieren especialmente a inflamaciones causadas por moléculas de defensa, como la inmunoglobulina E, del cuerpo. La Rhinitis allergica se refiere a las vías aéreas y respiratorias superiores y va acompañada de un alto número de enfermedades concomitantes. Así, puede conducir a otras enfermedades de las vías respiratorias, como asma y sinusitis. La enfermedad empieza por lo general en la infancia temprana y frecuentemente conduce a una reducción duradera de la calidad de vida. Las repercusiones para la salud afectan la vida social, la productividad escolar y la productividad laboral. En la edad adulta, las alergias cruzadas desempeñan además una gran función.

Para más información sobre el término rinitis puede remitirse especialmente a Pschyrembel, Medizinisches Wórterbuch, 257a edición, páginas 1331/1332, especialmente las palabras clave: "Rhinitis", "Rhinitis allergica", "Rhinitis atrophicans", "Rhinitis hyperplastica", "Rhinitis pseudomembranacea", "Rhinitis sicca" y "Rhinitis vasomotorica".

Como también hay múltiples tipos distintos de virus que pueden producir una rinitis, y como existen múltiples causas para la aparición de una rinitis, las rinitis, especialmente las rinitis agudas, pueden tratarse en general no causalmente, sino solo sintomáticamente, preferiblemente tópicamente, la mayoría de las veces con administración de simpaticomiméticos (sinónimamente también se denominan los llamados "descongestionantes" o "descongestivos"), preferiblemente alfa-simpaticomiméticos, como xilometazolina y oximetazolina, o sus sales fisiológicamente tolerables.

Aunque estos simpaticomiméticos conducen, debido a sus propiedades vasoconstrictoras, después de la administración local o tópica en la nariz, a una descongestión de las mucosas nasales, en administraciones repetidas producen frecuentemente un secado de las mucosas nasales, que va acompañado de irritaciones inflamatorias de las mucosas nasales, lo que conduce raramente a un elevado riesgo de infección, ya que las mucosas nasales en estado seco e inflamado ya no pueden mantener totalmente sus funciones protectoras y de filtración y en consecuencia gérmenes patógenos pueden llegar libremente a las vías respiratorias.

Los simpaticomiméticos, especialmente en forma de alfa-simpaticomiméticos, también se utilizan frecuentemente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del ojo, especialmente también conjuntivitis o una inflamación de la conjuntiva. En este contexto, la utilización de simpaticomiméticos o vasoconstrictores puede aliviar la irritación de los ojos, especialmente mediante un estrechamiento de los vasos sanguíneos inducido por el vasoconstrictor, por lo

que se reduce un enrojecimiento del ojo asociado a la conjuntivitis. Sin embargo, la terapia de una conjuntivitis basada en vasoconstrictores o simpaticomiméticos, especialmente en el caso de duración de la terapia prolongada o alta dosificación del vasoconstrictor, puede conducir a una elevada presión ¡ntraocular o a un llamado "ojo seco".

Para elevar la acción de los vasoconstrictores, especialmente en cuanto a la terapia de enfermedades inflamatorias del ojo, especialmente conjuntivitis, en el estado de la técnica se utilizan, por ejemplo, sulfatas de cinc en combinación con vasoconstrictores, lo que, sin embargo, de vez en cuando no conduce a un aumento duradero de la eficiencia de la acción y además está asociado a otros efectos secundarlos, especialmente en lo que se refiere a la tolerabilidad de los agentes terapéuticos correspondientes.

En principio, la utilización de vasoconstrictores o simpaticomiméticos también se considera en cuanto a la terapia de una uveítis y, por tanto, a una inflamación de la úvea.

Para más Información sobre los términos "conjuntivitis" y "uveítis" puede remitirse especialmente a Pschyrembel, Medlzlnlsches Wórterbuch, edición 275, página 810, palabra clave: "conjuntivitis", así como la página 1605, palabra clave: "uveítis".

A este respecto, el uso de vasoconstrictores o simpaticomiméticos también es especialmente desventajoso, ya que especialmente en ciclos de administración prolongados o mayores dosificaciones también pueden aparecer de vez en cuando efectos secundarios sistémicos. Además, la utilización terapéutica de vasoconstrictores se centra prioritariamente en un tratamiento sintomático, no siendo siempre óptima la eficacia de la acción con respecto a la enfermedad subyacente o conduciendo el propio vasoconstrictor a efectos desventajosos, de lo que pueden resultar ciclos de terapia prolongados a mayor dosificación.

El documento WO 2009/032887 A1 se refiere a un procedimiento para el tratamiento o prevención de una infección de las vías respiratorias, debiendo administrarse para esto colecalciferol.

Además, el documento EP 1 532 986 A2 se refiere a una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de rinitis, que contiene una combinación especial de un simpaticomimético con acción vasoconstrictora o descongestionante de la mucosa y un glicosaminoglicano preferiblemente ácido.

Además, el documento DE 195 41 919 A1 se refiere a una preparación farmacéutica para el tratamiento de rinitis agudas que, en combinación y en concentración fisiológica, comprende, por una parte, un simpaticomimético adecuado para administración tópica con estructura de 2-imidazolina, así como, por otra parte, pantotenol o ácido pantoténico.

El documento EP 0 992 242 A1 se refiere a una composición oftálmica para la profilaxis o tratamiento de queratoconjuntivitis seca y, por tanto, del llamado ojo seco, debiendo presentar la composición allí descrita como sustancia activa vitamina D o vitamina D activa o análogos de la vitamina D.

Además, el documento WO 2007/039322 A1 se refiere a una composición de vitamina D para el tratamiento de uveítis y, por tanto, de una inflamación de la úvea.

Además, la publicación científica según McNally y col., "Vitamin D receptor agonists inhibit pro-inflammatory cytokine production from the respiratory epithelium ¡n cystic fibrosis", Journal of Cystic Fibrosis, Nr. 10, 2011, páginas 428 a 434, se refiere a investigaciones científicas sobre la eficacia... [Seguir leyendo]

1. Agente terapéutico de combinación para su uso en el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de enfermedades inflamatorias de la nariz y/o de los senos paranasales, seleccionadas de rinitis, rinosinusitis y sinusitis,

en donde el agente terapéutico de combinación puede administrarse y/o se administra ¡ntranasalmente y

en donde el agente terapéutico de combinación, en cantidades farmacéuticamente activas en cada caso,

comprende:

(a) al menos un agonista de los receptores de la vitamina D (AVD) en una cantidad en el intervalo del 0,0005 % en peso al 1,5% en peso, referido al agente terapéutico de combinación, y

(b) al menos un vasoconstrictor en forma de un alfa-simpaticomimético o sus sales fisiológicamente inocuas en una cantidad en el intervalo del 0,001 % en peso al 2 % en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

2. Agente terapéutico de combinación para su uso según la reivindicación 1,

en el que (a) el agonista de los receptores de la vitamina D (AVD) se selecciona del grupo de compuestos del grupo

de la vitamina D, especialmente vitamina D3 (colecalciferol) y/o vitamina D2 (ergocalciferol), preferiblemente vitamina D3 (colecalciferol), y/o en el que (a) el agonista de los receptores de la vitamina D (AVD) es 25-hidroxi-vitamina D3 (calcidiol) y/o

en donde el agente terapéutico de combinación contiene (a) el agonista de los receptores de la vitamina D (AVD),

especialmente 25-hidroxi-vitamina D3 (calcidiol) y/o 1,25-dihidroxi-vitamina D3 (calcitriol), en una cantidad en el

intervalo del 0,001 % en peso al 1,25 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,005 % en peso al 1 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,01 % en peso al 0,5 % en peso, con especial preferencia en el intervalo del 0,02 % en peso al 0,3 % en peso, de manera muy especialmente preferida en el intervalo del 0,03 % en peso al 0,15% en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

3. Agente terapéutico de combinación para su uso según las reivindicaciones 1 o 2,

en el que (b) el vasoconstrictor es un alfa-simpaticomimético basado en imidazolina y/o

en el que el agente terapéutico de combinación contiene (b) un vasoconstrictor en una cantidad en el intervalo del 0,005 % en peso al 1,5 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,01 % en peso al 1,2 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,02 % en peso al 1,0 % en peso, con especial preferencia en el intervalo del 0,03 % en peso al 0,5 % en peso, de manera muy especialmente preferida en el intervalo del 0,04 % en peso al 0,2% en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

4. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones anteriores,

en el que el agente terapéutico de combinación contiene (c) pantotenol (dexpantenol) o sus ásteres inocuos fisiológicos y/o ácido pantoténico o sus sales fisiológicamente inocuas, preferiblemente pantotenol (dexpantenol) o sus ásteres inocuos fisiológicos, preferiblemente pantotenol (dexpantenol), y/o

en el que el agente terapéutico de combinación contiene (c) pantotenol (dexpantenol) o sus ásteres fisiológicamente inocuos y/o ácido pantoténico o sus sales fisiológicamente inocuas en una cantidad en el intervalo del 0,01% en peso al 20 % en peso, especialmente en el intervalo del 0,1 % en peso al 15 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,5% en peso al 10 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 1 % en peso al 7 % en peso, con especial preferencia en el intervalo del 2 % en peso al 6 % en peso, de manera muy especialmente preferida en el intervalo del 3 % en peso al 6% en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

5. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones anteriores,

en el que el agente terapéutico de combinación contiene (f) al menos otro componente y/o principio activo farmacológicamente activos,

especialmente en el que (f) el otro componente y/o principio activo farmacológicamente activos es un antialérgico, especialmente antihistamínico y/o estabilizante de mastocitos, especialmente en el que el antialérgico se selecciona del grupo de azelastina, levocabastina, ácido cromoglícico y nedocromilo, así como mezclas y combinaciones de los compuestos antes mencionados, o

especialmente en el que (f) el otro componente y/o principio activo farmacológicamente activos es un corticosteroide especialmente para administración tópica, preferiblemente para administración nasal, especialmente glucocorticosteroide, especialmente en donde el glucocorticosteroide se selecciona del grupo de dexametasona, budesonida, prednisona, prednisolona, betametasona, rimexolona y fluorometolona, así como mezclas y combinaciones de los compuestos antes mencionados.

6. Agente terapéutico de combinación para su uso según la reivindicación 5, en donde el agente terapéutico de combinación contiene (f) otro componente y/o principio activo farmacológicamente activos en una cantidad en el intervalo del 0,001 % en peso al 5 % en peso, especialmente en el intervalo del 0,01 % en peso al 2 % en peso, preferiblemente en el intervalo del 0,1 % en peso al 1% en peso, referido al agente terapéutico de combinación.

7. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones anteriores,

en donde el agente terapéutico de combinación está presente especialmente como composición acuosa y/o en

donde el agente terapéutico de combinación está presente basado en agua y/o formulado en agua, especialmente en forma de una solución acuosa o solubilización y/o emulsión acuosa, o bien en donde el agente terapéutico de combinación está presente como formulación seca, especialmente como polvo, preferiblemente polvo para pulverizar, y/o

en donde el agente terapéutico de combinación, especialmente en el caso de la formulación acuosa, presenta un valor de pH en el intervalo de 5,0 a 7,0, especialmente en el intervalo de 5,1 a 6,5, preferiblemente en el intervalo de 5,2 a 6,0.

8. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones anteriores, en forma de un kit.

9. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 8

para el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de Rhinitis acuta, y/o para el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica o hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa o vasomotorica o Rhinitis pseudomembranacea, preferiblemente Rhinitis acuta o Rhinitis allergica o

para el tratamiento tópico profiláctico y/o terapéutico de rinitis polipoidea, especialmente rinitis crónica y/o recurrente crónica, o

para intensificar la eficacia y/o el aumento de la eficacia y/o la reducción de la dosis de esferoides en el caso de rinitis y/o rinosinusitis aguda, alérgica, crónica y/o recurrente crónica, polipoidea, especialmente en donde el esferoide es un corticosteroide especialmente para administración tópica, preferiblemente para administración nasal, especialmente glucocorticosteroide, preferiblemente seleccionado del grupo de dexametasona, budesonida, prednisona, prednisolona, betametasona, rimexolona y fluorometolona, así como mezclas y combinaciones de los compuestos antes mencionados, y/o especialmente en donde el agente terapéutico de combinación está presente como formulación líquida, especialmente formulación para pulverización, preferiblemente espray nasal.

10. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 8 para transmitir el efecto y/o para intensificar la eficacia y/o aumentar la eficacia de principios activos descongestionantes, antivirales, antibacterianos, antiinflamatorios, antipolipoideos y/o antialérgicos, especialmente en donde el agente terapéutico de combinación está presente como formulación líquida, especialmente formulación para pulverización o en gotas, preferiblemente espray nasal.

11. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 8 para proporcionar una acción inhibidora de la inflamación para la utilización en rinitis, rinitis alérgica y rinosinusitis crónica, dado el caso en combinación con poliposis nasal, especialmente en donde el agente terapéutico de combinación contiene además dexpantenol y/o especialmente en el que el agente terapéutico de combinación está presente como formulación líquida, especialmente formulación para pulverización, preferiblemente espray nasal.

12. Agente terapéutico de combinación para su uso según una de las reivindicaciones 1 a 8 para la prevención o la reducción de las pérdidas de acción por efectos de adaptación y/o habituación, especialmente con congestión nasal persistente y/o con reducción del flujo, especialmente en donde el agente terapéutico de combinación contiene al menos un esferoide, preferiblemente corticosteroide para administración tópica, preferiblemente para administración nasal, especialmente glucocorticosteroide, y/o en donde el agente terapéutico de combinación está presente como formulación líquida, especialmente formulación para pulverización, preferiblemente espray nasal.

13. Dispositivo de aplicación para la administración intranasal, preferiblemente en forma de un recipiente con unidad de goteo o pulverización, que contiene un agente terapéutico de combinación según una de las reivindicaciones anteriores.

14. Dispositivo de aplicación según la reivindicación 13,

en donde el dispositivo de aplicación presenta una unidad de pulverización para la aplicación uniforme de la composición en una cantidad por descarga en el intervalo de 20 pl a 300 pl, especialmente en el intervalo de 30 pl a 200 pl, preferiblemente en el intervalo de 40 a 100 pl, o

en donde el dispositivo de aplicación presenta una unidad de goteo para la aplicación uniforme de la composición en una cantidad por gota en el intervalo de 10 pl a 200 pl, especialmente en el intervalo de 20 pl a 150 pl, preferiblemente en el intervalo de 15 pl a 100 pl.