Preparación de enlazantes de fosfato y enlazantes de fosfato preparados de este modo.

Procedimiento de preparación de una composición, en particular de un medicamento para el tratamientoprofiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales,

en particularinsuficiencia renal, tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, presentando la composición una combinación deacetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, caracterizado porque el procedimientocomprende las etapas siguientes:

(a) proporcionar un granulado de acetato de calcio en partículas, preparándose el granulado de acetato de calciomediante granulación en lecho fluidizado;

(b) proporcionar un componente de sal de magnesio en partículas;

(c) preparar una mezcla del granulado de acetato de calcio proporcionado en (a) y del componente de sal demagnesio proporcionado en (b); y

(d) procesar a continuación la mezcla preparada en (c) dando una formulación administrable, preferentementeadministrable peroralmente, en particular una forma farmacéutica.

Preparación de enlazantes de fosfato y enlazantes de fosfato preparados de este modo La presente invención se refiere a la preparación de enlazantes de fosfato y a enlazantes de fosfatos preparados de este modo que son particularmente adecuados para la formulación o producción de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal (por ejemplo, como consecuencia de diabetes) , tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, asociadas con las enfermedades relacionadas con las mismas (por ejemplo osteodistrofia renal, hiperparatiroidismo secundario, etc.) .

En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de una composición que es adecuada para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, presentando la composición una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte.

Además, la presente invención se refiere a una composición como tal a base de una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, así como al uso de esta composición para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente.

Además, la presente invención se refiere al uso de una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, para la preparación de una composición para el tratamiento de enfermedades o trastornos descritos anteriormente.

Además, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de acetato de calcio en partículas y al acetato de calcio en partículas preparado de este modo como tal.

Finalmente, la presente invención se refiere a un medicamento que, en particular, es adecuado para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente y contiene acetato de calcio en partículas.

Una disfunción o trastorno de la función natural de los riñones, tal como deficiencia renal o insuficiencia renal presente a menudo de forma crónica, es un cuadro clínico frecuente. Así, en todo el mundo más de 500 millones de personas padecen una enfermedad renal crónica, siendo necesario en aproximadamente 1, 5 millones de personas compensar esta disfunción realizando regulmente una diálisis.

Las causas más frecuentes de enfermedad renal son inflamaciones de las nefronas, lo que se denomina glomerulonefritis. Otras causas de enfermedades renales o lesiones renales se encuentran en una diabetes crónica, en una inflamación de la pelvis renal denominada pielonefritis o en una lesión de los riñones provocada por medicamentos. El riesgo de enfermedades renales hasta llegar a insuficiencia renal existe también en personas con hipertonia y personas con sobrepeso. También los fumadores presentan un mayor riesgo de desarrollar enfermedades renales o de enfermar por una insuficiencia renal.

Las disfunciones renales están acompañadas frecuentemente de problemas de salud agravados y representan una carga grande para las personas que las padecen, en particular debido a que los riñones son responsables de numerosas funciones fisiológicas, tales como la eliminación de productos metabólicos de la sangre, la regulación del nivel de líquidos y de electrolitos, así como la producción específica y el suministro de hormonas a la sangre.

Por lo tanto, los riñones también son esenciales para el equilibrio del nivel de fosfato. En el caso de insuficiencia renal terminal, el nivel de fosfato está a menudo seriamente alterado, con lo que en el caso de personas que padecen insuficiencia renal está presente a menudo una, así llamada, hiperfosfatemia. El aumento de la concentración de fosfato en sangre en las personas referidas está basado, a este respecto, en un eliminación reducida del fosfato a través de los riñones. La hiperfosfatemia puede provocar, a este respecto, síntomas asociados tales como picores (prúrito) o conjuntiva enrojecida. Junto con una hipercalcemia, una hiperfosfatemia puede aumentar también la susceptibilidad de músculos y nervios, de modo que puede provocar un síndrome tetánico con trastornos sensitivos y calambres hasta llegar a un ataque tetánico.

Una hiperfosfatemia está acompañada en personas que padecen insuficiencia renal a menudo por una hipercalcemia, es decir un aumento de la concentración de calcio o del nivel de calcio en sangre. En los contextos relacionados debe considerarse que el ciclo hormonal que regula la concentración de fosfato o calcio en sangre está alterado: En general, la paratohormona (PHT) formada en la glándula paratiroides es responsable de una regulación de fosfato y calcio en sangre, regulando mediante modificaciones de la función renal la eliminación de fosfato o calcio. En personas con insuficiencia renal puede realizarse una eliminación de fosfato correspondiente pero no en una medida suficiente y también en el marco de una diálisis la eliminación de fosfato de la sangre está, en ocasiones, limitada. Como consecuencia de la concentración de fosfato aumentada en sangre se induce a su vez la formación y liberación aumentadas de la paratohormona. Un aumento de la concentración de la paratohormona en sangre provoca en particular, por la activación de osteoclastos responsables de la reabsorción de sustancias óseas,

una liberación de calcio de los huesos, de modo que el nivel de calcio en sangre aumenta. De forma correspondiente, en el caso de pacientes que padecen insuficiencia renal o pacientes de diálisis, junto con hiperfosfatemia está presente también a menudo una hipercalcemia. Una concentración aumentada de calcio en sangre puede provocar, no obstante, la formación de depósitos en los vasos sanguíneos y otros tejidos, de modo que también aumenta el riesgo de enfermedades del sistema cardiaco/circulatorio.

Una hiperfosfatemia puede provocar, en particular junto con una hipercalcemia, una calcificación de tejidos blandos. Por lo tanto, son posibles calcificaciones del cristalino, calcificaciones en el cerebro, acompañadas por trastornos del movimiento, trastornos del habla y una demencia de desarrollo lento.

En vista de lo anterior, existe la necesidad en personas que padecen insuficiencia renal o lesión renal o pacientes de diálisis de llevar a cabo medidas terapéuticas con respecto a la regulación del nivel de electrolitos, en particular con respecto a la hiperfosfatemia o hipercalcemia descritas anteriormente. En este contexto, en el estado de la técnica, en particular en pacientes de diálisis, se usan para terapia de hiperfosfatemia surgida como consecuencia de una enfermedad básica, es decir insuficiencia renal, los denominados enlazantes de fosfato, que deben conducir a una normalización de la concentración de fosfato o el nivel de fosfato. Una preparación terapéutica, que tiene como objetivo un tratamiento de la hiperfosfatemia, conduce también, a este respecto, debido al mecanismo de regulación descrito anteriormente a base de la paratohormona, a una regulación del nivel de calcio y, con ello, a una mejora de la hipercalcemia.

En este contexto se conocen en el estado de la técnica distintas preparaciones terapéuticas, en las que se usan enlazantes de fosfato para el tratamiento de hiperfosfatemia:

Los denominados enlazantes de fosfato que contienen aluminio representan un primer grupo de medicamentos que pueden unirse de forma eficaz a fosfatos de la alimentación. No obstante, a este respecto, es una desventaja que el aluminio pueda causar efectos secundarios graves, tales como enfermedades de los huesos, anemia, lesión cerebral hasta llegar a enfermedades de demencia con trastornos del pensamiento y sensoriales y memoria debilitada. Esto sirve particularmente cuando debido a la insuficiencia renal no puede eliminarse ya el aluminio reabsorbido por el intestino de un modo eficaz del organismo. Por lo tanto, los enlazantes de fosfato a base de aluminio no son el agente de la elección.

Una segunda preparación terapéutica consiste en la administración de formulaciones que contienen el principio activo sevelamer, en particular clorhidrato de sevelamer. La sustancia se une en el intestino a fosfatos y a colesterina, de modo que además del nivel de fosfato también puede reducirse el nivel se colesterina. No obstante, los medicamentos a base de sevelamer como componente de principios activos, con respecto al efecto sobre una disminución del nivel de fosfato en sangre, no son ya lo suficientemente eficaces.

Además, en el estado de la técnica está previsto, para el tratamiento de hiperfosfatemia, el uso de medicamentos que contienen acetato de calcio como enlazante de fosfatos. El acetato... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación de una composición, en particular de un medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, presentando la composición una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas siguientes:

(a) proporcionar un granulado de acetato de calcio en partículas, preparándose el granulado de acetato de calcio mediante granulación en lecho fluidizado;

(b) proporcionar un componente de sal de magnesio en partículas;

(c) preparar una mezcla del granulado de acetato de calcio proporcionado en (a) y del componente de sal de magnesio proporcionado en (b) ; y

(d) procesar a continuación la mezcla preparada en (c) dando una formulación administrable, preferentemente administrable peroralmente, en particular una forma farmacéutica.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa (a) se lleva a cabo la granulación en lecho fluidizado partiendo de una solución y/o una suspensión que contiene el acetato de calcio , en particular usándose para la preparación de la solución y/o de la suspensión agua como disolvente y/o agente de suspensión, en particular añadiéndose a la solución y/o la suspensión el acetato de calcio en una cantidad del 30 al 90 % en peso, en particular del 40 al 80 % en peso, preferentemente del 45 al 75 % en peso, con respecto a la solución y/o la suspensión y calculada como acetato de calcio, y/o particularmente conteniendo la solución y/o la suspensión que contiene el acetato de calcio el agua en una cantidad del 5 al 30 % en peso, en particular del 8 al 25 % en peso, preferentemente del 10 al 20 % en peso, con respecto a la solución y/o la suspensión.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque a la solución y/o la suspensión que contiene el acetato de calcio se añade al menos un coadyuvante de procesamiento y/o de granulación, en particular al menos una sustancia que aumenta la viscosidad, preferentemente a base de proteínas, preferentemente gelatina, en particular en una cantidad del 0, 1 al 3 % en peso, particularmente del 0, 2 al 2 % en peso, preferentemente del 0, 3 al 1, 5 % en peso, con respecto a la solución y/o la suspensión, en particular añadiéndose a la solución y/o la suspensión que contiene el acetato de calcio al menos otro ingrediente, en particular del grupo de los coadyuvantes de procesamiento y/o de granulación, en particular hidratos de carbono, preferentemente almidón (de maíz) y/o sacarosa, en particular en una cantidad del 0, 5 al 30 % en peso, en particular del 1 al 25 % en peso, preferentemente del 3 al 20 % en peso, con respecto a la solución y/o la suspensión.

4. Composición, en particular medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, presentando la composición una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, caracterizada porque la composición se puede obtener mediante un procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes.

5. Composición, en particular medicamento para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, presentando la composición, en cantidades en cada caso eficaces, en particular farmacéuticamente eficaces y junto con al menos un excipiente, una combinación de acetato de calcio, por una parte, y sal de magnesio, por otra parte, caracterizada porque el acetato de calcio se usa en forma de un granulado de acetato de calcio preparado mediante granulación en lecho fluidizado.

6. Composición según la reivindicación 4 o 5, caracterizada porque la composición contiene el acetato de calcio en una cantidad del 5 al 30 % en peso, en particular del 6 al 25 % en peso, preferentemente del 8 al 20 % en peso, con respecto a la composición y calculada como calcio, y/o porque la composición presenta el acetato de calcio por unidad de administración, en particular por comprimido, en una cantidad de 50 a 200 mg, en particular de 75 a 150 mg, preferentemente de 90 a 120 mg, de forma preferente de aproximadamente 110 mg, calculada como calcio.

7. Composición según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada porque la sal de magnesio es una sal de magnesio fisiológicamente tolerable, preferentemente carbonato de magnesio, y/o porque la composición contiene la sal de magnesio, en particular carbonato de magnesio, en una cantidad del 1 al 20 % en peso, en particular del 2 al 15 % en peso, preferentemente del 3 al 10 % en peso, de modo preferente del 4 al 8 % en peso, con respecto a la composición y calculada como magnesio, y/o porque la composición presenta la sal de magnesio, en particular carbonato de magnesio, por unidad de administración, en particular por comprimido, en una cantidad de 20 a 100 mg, en particular de 30 a 80 mg, preferentemente de 40 a 70 mg, de forma preferente aproximadamente 60 mg, calculada como magnesio.

8. Composición según una de las reivindicaciones 4 a 7, caracterizada porque la composición presenta una proporción acetato de calcio/sal de magnesio, en particular una proporción acetato de calcio/carbonato de magnesio, calculada como calcio por una parte y magnesio por otra parte, en el intervalo de 10 : 1 a 1 : 5, en particular de 5 : 1

a 1 : 2 , preferentemente de 4 : 1 a 1 : 1, de modo preferente de 2, 5 : 1 a 1, 2 : 1.

9. Composición según una de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizada porque la composición presenta al menos otro ingrediente, en particular del grupo de las cargas, coadyuvantes de procesamiento, lubricantes y disgregantes, en particular seleccionándose la carga del grupo de lactosa, sorbitol y sacarosa, preferentemente sacarosa, y/o en particular estando presente la carga en la composición en una cantidad del 0, 1 al 50 % en peso, en particular del 0, 2 al 30 % en peso, preferentemente del 0, 5 al 10 % en peso, con respecto a la composición y/o en particular añadiéndose como lubricante una sal de ácido graso y/o porque el lubricante está presente en la composición en una cantidad del 0, 1 al 50 % en peso, en particular del 0, 2 al 30 % en peso, preferentemente del 0, 5 al 10 % en peso, con respecto a la composición y/o en particular seleccionándose el disgregante del grupo de almidón, celulosa, en particular celulosa microcristalina, y polivinilpirrolidona, preferentemente croscarmelosa de sodio, y/o en particular estando presente el disgregante en la composición en una cantidad del 0, 2 al 20 % en peso, en particular del 0, 5 al 15 % en peso, preferentemente del 1 al 10 % en peso, con respecto a la composición.

10. Composición, en particular medicamento, según una de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, en particular hiperfosfatemia y/o hipercalcemia.

11. Uso de una combinación de acetato de calcio, por un parte, y sal de magnesio, por otra parte, para la preparación de una composición, en particular un medicamento para su uso en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos asociados con disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, en particular hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, caracterizado porque el acetato de calcio se usa en forma de un granulado de acetato de calcio preparado mediante granulación en lecho fluidizado.

12. Procedimiento de preparación de acetato de calcio en partículas, caracterizado porque el acetato de calcio se prepara en forma de granulado de acetato de calcio mediante granulación en lecho fluidizado.

13. Acetato de calcio en partículas que puede obtenerse en forma de granulado de acetato de calcio mediante granulación en lecho fluidizado.

14. Acetato de calcio en partículas según la reivindicación 13 que contiene además al menos otro ingrediente, en particular selecciónándose el ingrediente del grupo de coadyuvantes de procesamiento y/o de granulación, en particular hidratos de carbono, proteínas o sus mezclas, preferentemente almidón (de maíz) , sacarosa y/o gelatina.

15. Medicamento, en particular para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de enfermedades y/o trastornos acompañados de disfunciones renales, en particular insuficiencia renal, tales como hiperfosfatemia y/o hipercalcemia, que contiene acetato de calcio en partículas según una de las reivindicaciones 13 o 14 junto con al menos un excipiente.