Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis.

Un medicamento que comprende 150 mg de ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración como una dosis simple.

Acidos bisfosfónicos para tratamiento y prevención de osteoporosis.

La presente invención se refiere al empleo de ácidos bisfosfónicos, especialmente de (1-h¡drox¡-3-(N-metil-N- pent¡l)aminopropiliden-1,1-b¡sfosfónico (ácido ¡bandrónico) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la elaboración de medicamentos para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por un aumento patológico de la resorción ósea, especialmente para la prevención y tratamiento de la osteoporosis. Lo reivindicado es un medicamento que comprende 150 mg de ácido ¡bandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración en forma de una sola dosis. Lo reivindicado además es el medicamento como se ha definido antes que comprende sal monosódica del ácido ¡bandrónico, monohidrato.

Los huesos sirven principalmente como de soporte, y en consecuencia el hueso es contemplado con frecuencia como un simple material de construcción. Sin embargo, el hueso es un complicado biomaterial adaptado para una amplia variedad de necesidades, estímulos y agentes nocivos a los cuales está expuesto. Se dispone de endoprótesis como substitutos de huesos y articulaciones. Sin embargo, las endoprótesis aún cuando biomecánicamente son altamente refinadas, no tienen un efecto activo sobre el entorno ni en factores de carga.

Una variedad de trastornos en humanos y mamíferos implican o están asociados con la anormal resorción ósea. Estos desórdenes incluyen aunque no están limitados por ellas, la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la pérdida periprostética de hueso u osteolisis, y la hipercalcemia de la enfermedad maligna y metastásica de los huesos. La más común de estas enfermedades es la osteoporosis, la cual en su manifestación más frecuente tiene lugar en las mujeres postmenopáusicas. Debido a que la osteoporosis así como otros trastornos asociados con la pérdida ósea, son condiciones crónicas, se cree que la terapia adecuada requerirá generalmente un tratamiento crónico.

Los bisfosfonatos, a saber, los ácidos bisfosfónicos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son compuestos sintéticos análogos del pirofosfato, que se encuentra en estado natural. Debido a su acusada afinidad para el fosfato de calcio en fase sólida, los bisfosfonatos se unen fuertemente al mineral del hueso. Los bisfosfonatos farmacológicamente activos son ya bien conocidos en la técnica y son potentes inhibidores de la resorción ósea y son por lo tanto de utilidad en el tratamiento y prevención de enfermedades que implican una resorción ósea anormal, especialmente la osteoporosis, la enfermedad de Paget, la hipercalcemia de malignidades y enfermedades metastásicas y metabólicas de los huesos.

Los bisfosfonatos como agentes farmacéuticos están descritos por ejemplo en las patentes EP-A-170.228, EP-A- 197.478, EP-A-22.751, EP-A-252.504, EP-A-252.505, EP-A-258.618, EP-A-350.002, EP-A-273.190, WO-A- 90/00798, etc., cada una de las cuales está incorporada a la presente como referencia.

Las formas farmacéuticas de los bisfosfonatos que se encuentran corrientemente en el mercado son formulaciones orales (comprimidos o cápsulas) o soluciones para la inyección o infusión intravenosa. Son sistémicamente bien tolerados cuando se administran a dosis terapéuticas. Sin embargo, los bisfosfonatos en su conjunto son irritantes para la piel y membranas mucosas, y cuando se añaden por vía oral sobre una base continuada, pueden ocasionar efectos secundarios en el tracto digestivo, p. ej., episodios adversos o trastornos gastrointestinales. En consecuencia y debido a su baja biodisponibilidad oral, la ruta oral de administración ha sido hasta la fecha poco recomendada para emplear en pacientes.

Los bisfosfonatos pueden clasificarse en dos grupos con diferentes modos de acción. El ibandronato pertenece a los bisfosfonatos más potentes que contienen nitrógeno [Russell 1999 Russell RGG, Rogers ML]. Bisphosphonates: From the laboratory to the clinic and back again" ("Bisfosfonatos: Del laboratorio a la clínica y regreso"). Bone ("Hueso") 25 (1): 97-106 (1999); Rogers MJ, Gordon S, Benford HL, Coxon FP, Luckman SP, Monkkonen J, Frith JC. "Cellular Molecular mechanisms of action of bisphosphonates" ("Mecanismos moleculares celulares de acción de los bisfosfonatos"). Cáncer ("Cáncer") 88 (12) Suppl: 2961-2978 (2000)]. El ibandronato es uno de los bisfosfonatos más potentes actualmente en desarrollo clínico en la osteoporosis y enfermedades metastásicas de los huesos. En modelos animales de resorción ósea, el ibandronato es 2, 10, 50 y 500 veces más potente que el risedronato, alendronato, pamidronato y clodronato respectivamente [Mühlbauer R.C.,F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1001 (1991)].

El ibandronato inhibe la resorción ósea sin perjudicar la mineralización (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein, y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. Res. 6: 1003 - 1011 (1991).). Se ha demostrado que disminuye la actividad osteoclástica con lo cual inhibe la destrucción de los huesos. A dosis altas reduce también el número de osteoclastos (Mühlbauer y col., Mühlbauer R.C., F. Bauss, R. Schenk, M. Janner, E. Bosies, K. Strein y H. Fleisch. "BM 21.0955 a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption" ("BM 21.0955, un potente nuevo bisfosfonato para la inhibición de la resorción ósea"). J. Bone Miner. Res. 6: 1003-1011 (1991)).

Como se ha descrito, los bisfosfonatos son aceptados por proporcionar una fuerte eficacia en el control de la osteoporosis. Sin embargo, dadas las restricciones de administración relacionadas con la baja biodisponibilidad oral y potenciales efectos gastrointestinales, existe una clara oportunidad para los regímenes que ofrecen una mejor comodidad y flexibilidad, conduciendo a un nivel más alto de aceptación y un superior control/satisfacción del paciente.

En el arte se han descrito regímenes intermitentes tales como, por ejemplo, la administración de una vez por semana, pero estos tratamientos intermitentes no proporcionan los resultados deseados.

Se ha encontrado ahora que la prevención o el tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patológicamente aumentada tal como osteoporosis, puede mejorarse con una administración mensual de 50 a 250 mg de un bisfosfonato o su sal farmacéuticamente aceptable, especialmente mediante una administración mensual de ibandronato, o sea ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

El presente descubrimiento se refiere tanto al uso de un ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, particularmente con el empleo del ácido ibandrónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de medicamentos para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patológicamente aumentada, en donde el medicamento

a) contiene aproximadamente de 50 a 250 mg, de preferencia aproximadamente 100 a 150 mg de un ácido bisfosfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y

b) el medicamento se administra por vía oral en uno, dos o tres días consecutivos por mes.

El tratamiento por vía oral mensual, mediante la administración de por lo menos 120%, especialmente de 120% a 200% de la dosis prevista ofrece beneficios al paciente aumentados con respecto a la conveniencia y conformidad así como resultados superiores. La "dosis esperada" (100%) corresponde a las dosis diarias eficaces acumuladas. Antes de completar el programa de desarrollo clínico de ibandronato, el bisfosfonato no ha demostrado prospectivamente eficacia en la reducción de rotura con un ¡ntérvalo sin fármaco que rebase la adminisitración diaria. En resumen es totalmente inesperado que el beneficio de reducción de rotura pueda derivarse de una administración mensual de un bisfosfonato oral con un esquema de administración de comprimido simple o múltiple.

Asi pues el presente descubrimiento se refiere al empleo de ácidos bisfosfónicos o sus sales farmacéuticamente aceptables, especialmente ácido ibandrónico o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de trastornos caracterizados por resorción ósea patológicamente aumentada, por ejemplo osteoporosis, en donde el medicamento comprende 120% de... [Seguir leyendo]

1. Un medicamento que comprende 150 mg de ácido ibandrónico o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable para administración como una dosis simple.

2. El medicamento, de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido ibandrónico o una sal

farmacéuticamente aceptable respectiva es sal monosódica de ácido ibandrónico, monohidrato.