Ácidos biliares y biguanidas como inhibidores de proteasas para preservar la integridad de los péptidos en el intestino.

Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad del cuerpo humano o animal por terapia,

en cuyo método (i) el cuerpo humano o animal se trata administrando uno o más péptidos terapéuticos en el intestino; y (ii) dicho compuesto se administra en el intestino para inhibir la degradación de dichos uno o más péptidos por una o más serina proteasas,

en el que dicho compuesto es un ácido biliar o una biguanida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ácido biliar o dicha biguanida, en el que dicho ácido biliar se selecciona entre ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico y ácido glucodesoxicólico, y en el que dicha biguanida es metformina o fenformina,

en el que dicho uno o más péptidos terapéuticos se seleccionan de insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, factores de liberación de hormonas del crecimiento, galanina, hormona paratiroidea, péptido YY, oxintomodulina, eritropoyetinas, factores de estimulación de colonias, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento transformantes, GLP-1, GLP-2, exendina, leptina, factores neurotróficos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores inductores del cartílago, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, interferón-gamma, interferón-la, interferones alfa, y conjugados de cualquiera de los anteriores.

Ácidos biliares y biguanidas como inhibidores de proteasas para preservar la integridad de los péptidos en el intestino

Campo de la invención

La presente invención se refiere a métodos de preservación de la integridad de los péptidos en el intestino. En particular, se refiere al nuevo uso de ciertos compuestos como inhibidores de las serina proteasas.

Antecedentes de la técnica

La siguiente descripción de la técnica anterior solamente pretende facilitar la comprensión de la presente invención. La descripción no es un reconocimiento ni una admisión de que los materiales a los que se hace referencia formen o hayan formado parte del conocimiento general común en la fecha de prioridad de la solicitud.

Los péptidos y, en particular, los polipéptidos tales como las proteínas, van cobrando cada vez un mayor reconocimiento como agentes deseables para el tratamiento de enfermedades que se manifiestan en el Intestino (tracto gastrointestinal). Las proteínas terapéuticas a menudo se basan en productos naturales con una larga historia de uso medicinal, que tienen un perfil de seguridad superior al de las pequeñas moléculas recién sintetizadas y cuyos efectos en el organismo son, en gran medida, desconocidos. Además, las proteínas pueden presentar un elevado grado de especificidad y selectividad, y al mismo tiempo, se pueden diseñar para sacar partido de su gran tamaño para mostrar multifuncionalidad, lo que les permite interactuar simultáneamente con dos o más dianas diferentes.

Las proteínas con actividad antioxidante, tales como la superóxido dismutasa, son ejemplos de dichas aplicaciones terapéuticas. Otros ejemplos son los anticuerpos monoclonales, que pueden actuar como agentes antiinfecciosos mediante la unión a sitios de los organismos infecciosos que invaden el intestino. Como alternativa, dichos anticuerpos se pueden unir a sitios receptores de las células intestinales, e interferir con los procesos de adhesión y con la colonización de los organismos infecciosos. Además, estos anticuerpos pueden interactuar con las células del sistema inmunológico para estimular su actividad en la lucha contra las enfermedades infecciosas. Otros tipos de péptidos terapéuticos incluyen hormonas peptídicas, tales como los agentes de supresión del apetito.

Un inconveniente importante para el uso de los péptidos en el intestino es su extrema sensibilidad a las proteasas intestinales. Estas proteasas se pueden encontrar tanto en el estómago (por ejemplo, la pepsina), como en el intestino superior, y han evolucionado para permitir que el tracto digestivo pueda descomponer los péptidos ingeridos como alimentos, por proteólisis, en aminoácidos que se pueden absorber como nutrientes por mecanismos

mediados por receptores.

Si el sitio de acción deseado de un péptido terapéutico o profiláctico es el intestino delgado, se puede proteger el péptido de la degradación en el estómago colocándolo dentro de una cápsula con recubrimiento entérico, comprimido u otro dispositivo que resista la disolución al pH bajo encontrado en el estómago, pero que se desintegre a un pH superior, liberando el péptido en el intestino delgado, por ejemplo, en el duodeno, yeyuno o íleon. Sin embargo, la acción de las proteasas que se encuentran en el intestino delgado (en particular, las serina proteasas, la tripsina, la quimotripsina, la elastasa y la carboxipeptidasa) es tal que se pueden descomponer rápidamente y destruir los péptidos una vez que se han liberado de un dispositivo de este tipo. Esto limita claramente la eficacia de los péptidos terapéuticos administrados por vía oral, y un medio de prevenir su degradación por proteasas mejoraría notablemente su rendimiento.

Aunque hay muchos agentes que actúan como inhibidores de la proteasa que son conocidos para los expertos en la materia, son pocos, si es que hay alguno, los apropiados para esta aplicación en concreto. Los inhibidores más conocidos, por ejemplo, la antipaína y la leupeptina, se usan meramente con fines de investigación, y no son aceptables para la administración humana. Algunos inhibidores, por ejemplo, el fluorofosfato de diisopropilo o el fluoruro de fenilmetilsulfonilo tienen un alto grado de potencia, pero muestran una especificidad muy amplia, por lo que existe el riesgo de que ejerzan su acción en partes no deseadas del organismo, además del intestino. Por otro lado, otros inhibidores tales como la nueva clase de inhibidores de la proteasa empleados en el tratamiento del VIH son tan selectivos en la naturaleza de las proteasas que inhiben que no tienen efecto sobre las serina proteasas del intestino. Dos inhibidores de la serina proteasa que se han administrado a los seres humanos son la aprotinina y el inhibidor de la tripsina de soja. Sin embargo, estos son relativamente caros de sintetizar y se tendrían que incluir en un medicamento a niveles tan elevados que el coste del producto final no permitiría la fabricación de un medicamento para un uso diario habitual.

La presente invención trata de abordar o al menos mejorar uno o más de los problemas asociados con los dispositivos de la técnica anterior.

Descripción de la invención

Los inventores han descubierto que ciertos compuestos, cuya interacción con las proteasas intestinales no se había reconocido previamente, sorprendentemente, inhiben las serina proteasas. Esto permite su uso para proteger los péptidos de la proteólisis (es decir, la degradación realizada por las serina proteasas). Los compuestos identificados como aquellos que tienen esta actividad son biguanidas, ciertos ácidos biliares y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Por consiguiente, la presente invención proporciona los siguientes (1) a (6).

(1) Un compuesto para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad del cuerpo humano o animal mediante terapia, método (i) en el que el cuerpo humano o animal se trata mediante la administración de uno o más péptidos terapéuticos en el intestino; y (ii) dicho compuesto se administra en el intestino para inhibir la degradación de dichos uno o más péptidos por una o más serina proteasas, en el que dicho compuesto es un ácido biliar o una biguanida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ácido biliar o dicha biguanida, en el que dicho ácido biliar se selecciona entre ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico y ácido glucodesoxicólico, y en el que dicha biguanida es metformina o fenformina, en el que dicho uno o más péptidos terapéuticos se seleccionan entre insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, factores de liberación de hormonas del crecimiento, galanina, hormona paratiroidea, péptido YY, oxintomodulina, eritropoyetinas, factores de estimulación de colonias, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento transformantes, GLP-1, GLP-2, exendina, leptina, factores neurotróficos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores inductores del cartílago, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1, IL-11, IL-12, interferón-y, interferón-la, interferón-a, y conjugados de cualquiera de los anteriores.

(2) Un compuesto de acuerdo con la reivindicación (1) para su uso según lo definido en (1), en el que el compuesto se selecciona entre ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico, ácido glucodesoxicólico o sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.

(3) Un compuesto de acuerdo con (1) para su uso según lo definido en (1), en el que el compuesto es ácido quenodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

(4) Un compuesto de acuerdo con (1) para su uso según lo definido en (1), en el que el compuesto es metformina o fenformina o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina o fenformina.

(5) Un compuesto de acuerdo con (1) para su uso según lo definido en (1), en el que el compuesto es metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

(6) Un producto o una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto según lo definido en uno cualquiera de (1) a (5); y (b) un péptido o polipéptido; en el que (a) y (b) se preparan para la administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto, en el que dicho péptido o polipéptido se va a disponer en el intestino para su uso en el tratamiento mediante terapia de una enfermedad o afección que afecta al sujeto o para su uso en la prevención de una enfermedad o afección que afecta al sujeto, y en el que dicho compuesto es para su uso como un inhibidor de la degradación de dicho péptido o polipéptido por una o más serina proteasas,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto para uso en un método de tratamiento de una enfermedad del cuerpo humano o animal por terapia, en cuyo método (I) el cuerpo humano o animal se trata administrando uno o más péptidos terapéuticos en el intestino; y (ii) dicho compuesto se administra en el intestino para inhibir la degradación de dichos uno o más péptidos por una o más serina proteasas,

en el que dicho compuesto es un ácido biliar o una biguanida, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho ácido biliar o dicha biguanida, en el que dicho ácido biliar se selecciona entre ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico y ácido glucodesoxicólico, y en el que dicha biguanida es metformina o fenformina,

en el que dicho uno o más péptidos terapéuticos se seleccionan de insulina, calcitonina, hormona del crecimiento, factores de liberación de hormonas del crecimiento, galanina, hormona paratiroidea, péptido YY, oxintomodulina, eritropoyetinas, factores de estimulación de colonias, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento transformantes, GLP-1, GLP-2, exendina, leptina, factores neurotróficos, factores de crecimiento de tipo insulina, factores inductores del cartílago, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-1, IL-11, IL-12, ¡nterferón-gamma, interferón-la, ¡nterferones alfa, y conjugados de cualquiera de los anteriores.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para un uso según lo definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre ácido quenodesoxicólico, ácido ursodesoxicólico, ácido glucoquenodesoxicólico, ácido glucodesoxicólico o sal farmacéuticamente aceptable de estos compuestos.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para un uso según lo definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto es ácido quenodesoxicólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para un uso según lo definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto es metformina o fenformina, o una sal farmacéuticamente aceptable de metformina o fenformina.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para un uso según lo definido en la reivindicación 1, en el que el compuesto es metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

6. Un producto o una composición farmacéutica que contiene: (a) un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y (b) un péptido o polipéptido; en el que (a) y (b) se preparan para administración simultánea, separada o secuencial a un sujeto, en el que dicho péptido o polipéptido se va a disponer en el intestino para su uso en el tratamiento por terapia de una enfermedad o afección que afecta al sujeto, o para su uso en la prevención de una enfermedad o afección que afecta al sujeto, y en el que dicho compuesto es para su uso como un inhibidor de la degradación de dicho péptido o polipéptido por una o más serina proteasas, y en el que dicho péptido o polipéptido se selecciona entre los péptidos definidos en la reivindicación 1.