Absorbedores de luz UV/visible para materiales para lentes oftálmicas.

Un compuesto de benzotriazol de fórmula**Fórmula**

en la que

X ≥

alquenilo C3-C4, alquilo C3-C4, CH2CH2CH2SCH2CH2 o CH2CH2CH2SCH2CH2CH2;

Y ≥ nada si X≥ alquenilo C3-C4, de lo contrario

Y ≥ -O-C(≥O)-C(R1)≥CH2, -O-C(≥O)NHCH2CH2OC(≥O)-C(R1)≥CH2, o -O-C(≥O)NHC(CH3)2(C6H4)C(CH3)≥CH2;

R1 ≥ H, CH3, CH2C, H3, o CH2OH;

R2 ≥ alquilo C1-C4; y

R3 ≥ H, CH3, CH3O, F, Cl, Br, I, o CF3.

Absorbedores de luz UV/visible para materiales para lentes oftálmicas Campo de la invención

Esta invención se refiere a absorbedores de luz ultravioleta/visible. En particular, esta invención se refiere a nuevos monómeros de benzotriazol especialmente adecuados para su uso en materiales para lente oftálmica implantable.

Antecedentes de la invención

Se conocen muchos absorbedores de luz ultravioleta y visible como ingredientes para materiales poliméricos usados para fabricar lentes oftálmicas. Tales absorbedores se unen preferente de forma covalente a la red polimérica del material para lente en lugar de simplemente quedar atrapados físicamente en el material para evitar que migren, se separen las fases o se lixivien fuera del material para lente. Tal estabilidad es particularmente importante para lentes oftálmicas implantable donde el lixiviado del absorbedor puede presentar cuestiones tanto toxicológicas como conducir a la pérdida de la actividad de bloqueo UV/visible en el implante.

Se conocen numerosos absorbedores copolimerizables de benzotriazol, benzofenona y triazina. La mayoría de estos compuestos se conocen como absorbedores de UV, aunque se sabe que algunos absorben también alguna porción de la luz visible. Muchos absorbedores contienen grupos polimerizables olefínicos convencionales, tales como grupos metacrilato, acrilato, metacrilamida, acrilamida o estireno. La copolimerización con otros ingredientes en los materiales para lente, típicamente con un iniciador de radicales, incorpora los absorbedores en la cadena de polímero resultantes. La incorporación de grupos funcionales adicionales en un absorbedor puede influir en una o más de las propiedades de absorción de luz del absorbedor, solubilidad o reactividad. Si el absorbedor no tiene una solubilidad suficiente en el resto de ingredientes del material para lente oftálmica o material para lente polimérica, el absorbedor puede coalescer en dominios que podrían interactuar con la luz y dar como resultado una disminución de la transparencia óptica de la lente.

Los ejemplos de los materiales poliméricos para lente oftálmica que incorporan absorbedores de UV pueden encontrarse en las patentes de Estados Unidos N° 5.290.892; 5.331.073 y 5.693.095.

Los documentos WO 2008/048880, WO 2007/050394, US 2006/0197067 y EP 0 131 468 describen todos monómeros de benzotriazol que absorben luz ultravioleta para su uso en dispositivos oftálmicos.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona monómeros absorbedores de luz de benzotriazol que absorben tanto luz ultravioleta como una porción de luz visible ("absorbedores de UV/Vis"). Estos absorbedores son adecuados para su uso en lentes oftálmicas, incluyendo lentes de contacto. Son particularmente útiles en lentes ¡mplantables, tal como lentes infraoculares (IOL).

Los compuestos absorbedores de la presente invención absorben longitudes de onda de luz entre 400-450 nm además de rayos UVA de mayor energía entre 400-320 nm, rayos UVB entre 320-280 nm, y rayos UVC por debajo de 280 nm. Contienen grupos reactivos que permiten la fijación covalente de los absorbedores a materiales para lente ocular. Adicionalmente, los absorbedores de la presente invención pueden sintetizarse aproximadamente en 4- 6 etapas a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.

La presente invención se refiere también a materiales para dispositivo oftálmico que contienen tales absorbedores de UV/Vis.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra curvas de transmitancia porcentual para el Compuesto 2 absorbedor de UV/Vis a diversas concentraciones.

La Figura 2 muestra las curvas de transmitancia porcentual para el Compuesto 2 en una muestra polimérica antes y después de extracción en acetona.

La Figura 3 muestra la curva de absorbancia para el Compuesto 2.

Descripción detallada de la invención

A menos que se indique de otra manera, todas las cantidades de ingredientes expresadas en términos porcentuales se expresan como % p/p.

Los absorbedores de UV/Vis de la presente invención tienen la estructura

Fórmula I

en la que

5 X = alquenllo C3-C4, alquilo C3-C4, CH2CH2CH2SCH2CH2 o CH2CH2CH2SCH2CH2CH2;

Y = nada si X = alquinllo C3-C4, de lo contrario

Y = -0-C(=0)-C(R>CH2, -0-C(=0)NHCH2CH20C(=0)-C(R1)=CH2, o -0-C(=0)NHC(CH3)2(C6H4)C(CH3)=CH2, R1 = H, CHs, CH2CH3, o CH2OH;

R2 = alquilo Ci-C4; y

10 R3 = H, CH3, CH3O, F, Cl, Br, I, o CF3.

Preferentemente, los absorbedores de UVA/ls de la presente invención son aquellos en los que

X = alquenilo C3-C4, alquilo C3-C4, o CH2CH2CH2SCH2CH2;

Y = nada si X = alquenilo C3-C4, de lo contrario Y = -0-C(=0)-C(R1)=CH2;

R1 = H o CH3;

15 R2 = alquilo C1-C2; y

R3 = CH3, CH3O, F, Cl, o CF3.

Tres absorbedores preferidos de la presente invención son:

2- (3-(3-(5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-¡l)-4-hidroxi-5-metox¡-fen¡l)propiltio)et¡l metacrilato ("Compuesto 1"); 4-alil-2-(5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-6-metoxifenol ("Compuesto 2");

20 3-(3-(5-cloro-2H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-2-il)-4-hidroxi-5-metoxifenil)propil metacrilato ("Compuesto 3");

4-al¡l-2-metoxi-6-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)fenol ("Compuesto 4"); y

3- (4-hidroxi-3-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)fenil)propil metacrilato ("Compuesto 5").

Compuesto 4

Se describe a continuación la síntesis de los absorbedores de UV/Vis de la presente invención.

1. Los absorbedores de UV se sintetizan en 4-6 etapas. En la Etapa 1, el derivado de fenol 1 se sintetiza a través 5 de la hidroximetilazión de eugenol, un material de partida barato derivado de aceites esenciales tales como

aceite de clavo, nuez moscada, canela y hoja de laurel.

OH

^,OCHs

'í

+ HCH

HO

'NaOH.

agua/metanol

Etapa 1

OH

2. En las Etapas 2 y 3, se prepara la sal dlazonio del derivado 2-nltroanilina y posteriormente se hace reaccionar con 1 para formar un colorante azo.

+

CS

no2.

o O'

Nitrito de sodio

Etapa 2

Sal diazonio

/

'^NaOH(ac) plí- 1Ü-Í2

Etapa 3

3. En la Etapa 4, el colorante azo se trata con un agente reductor, tal como, ácido formamidinsulfínico, para formar el compuesto de benzotriazol correspondiente. En esta fase, el benzotriazol puede incorporarse en formulaciones de IOL debido a la presencia del doble enlace del propenilo, que se puede polimerizar en condiciones de radicales libres. Como alternativa, el doble enlace puede convertirse en otros grupos funcionales 10 más preferibles como se muestra en las Etapas 5 y 6.

4. El benzotriazol de la Etapa 4 puede hacerse reaccionar adicionalmente como se muestra en las Etapas 5 y 6 para formar un intermedio que contiene grupos hidroxilo que después puede esterificarse para que contenga grupos (met)acrilato. La incorporación de grupos hidroxilo puede realizarse usando un amplio intervalo de metodologías sintéticas, incluyendo adición de Michael, usando mercaptanos o hidroboración/oxidación usando compuestos que contienen boro tales como complejos de borano-sulfuro de metilo. Los grupos hidroxilos resultantes pueden convertirse después en grupos (met)acrilato polimerizables. Los grupos (met)acrilato pueden formar después enlaces covalentes cuando se hacen reaccionar con monómeros de vinilo, co-monómeros, macrómeros, agentes de reticulación y otros componentes usados típicamente en la preparación de materiales oculares basados en polímero, particularmente acrílicos.

HOr

HQ. pCV,3

Compuesto 2

Etapa 5

\

, AIBN

\.

\

Etapa 5

Complejo borano-sulfuro de metilo

H202/NaOH '

Etapa 6

Cloruro de metacriioílo, Trietilamina

Etapa 6

Cloruro de metacriloílo, TEA

Los absorbedores de UV/Vis de la presente invención son particularmente adecuados para su uso en IOL. Los materiales para IOL generalmente contendrán del 0,1 al 5% (p/p) de un absorbedor de UV/Vis de la presente Invención. Preferentemente, los materiales para IOL contendrán del 0,5 al 4 % (p/p) de un absorbedor de la presente 5 invención. Más preferentemente, los materiales para IOL contendrán del 1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de benzotriazol de fórmula

en la que

X = alquenilo C3-C4, alquilo C3-C4, CH2CH2CH2SCH2CH2 o CH2CH2CH2SCH2CH2CH2;

Y = nada si X= alquenilo C3-C4, de lo contrario

Y = -0-C(=0)-C(R1)=CH2, -0-C(=0)NHCH2CH20C(=0)-C(R1)=CH2, o -0-C(=0)NHC(CH3)2(C6H4)C(CH3)=CH2;

R1 = H, CH3, CH2C, H3i o CH2OH;

R2 = alquilo C1-C4; y

R3 = H, CH3, CH3O, F, Cl, Br, I, o CF3.

2. Un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1 en el que

X = alquenilo C3-C4, alquilo C3-C4, o CH2CH2CH2SCH2CH2-,

Y = nada si X = alquenilo C3-C4, de lo contrario Y = -0-C(=0)-C(R1)=CH2;

R1 = H o CH3;

R2 = alquilo C1-C2; y

R3 = CH3, CH3O, F, Cl, o CF3.

3. Un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 2 en el que el compuesto es seleccionado del grupo que consiste en:

2- (3-(3-(5-cloro-2/-/-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-4-hidroxi-5-metoxifenil)propiltio)etil metacrilato;

4-alil-2-(5-cloro-2/-/-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-6-metoxifenol;

3- (3-(5-cloro-2/-/-benzo[d]1,2,3]triazol-2-il)-4-hidroxi-5-metoxifenil)-propil metacrilato;

4- alil-2-metoxi-6-(5-trifluorometil)-2/-/-benzo[d][1,2,3]-triazol-2-il)fenol; y

3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-(5-(trifluorometil)-2/-/-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)fenil)propil metacrilato.

4. Un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 3 en el que el compuesto es 2-(3-(3-(5-cloro-2/-/- benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)-4-hidroxi-5-metoxi-fenil)propiltio)etil metacrilato.

5. Un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 3 en el que el compuesto es 3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-(5- (trifluorometil)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)fenil)propil metacrilato.

6. Un material para dispositivo oftálmico que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1 y un monómero de formación de dispositivo seleccionado del grupo que consiste en monómeros acrílicos y monómeros que contienen silicona.

7. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 6 en el que el material para dispositivo oftálmico

comprende del 0,1 al 5 % (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.

8. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 7 en el que el material para dispositivo oftálmico

comprende del 0,5 al 4 % (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.

9. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 8 en el que el material para dispositivo oftálmico

comprende del 1 al 3 % (p/p) de un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.

10. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 6 en el que el material para dispositivo oftálmico comprende un monómero de formación de dispositivo de fórmula [IV]:

O

D_i^

-A

donde en la fórmula [IV]:

A es H, CH3, CH2CH3, o CH2OH;

B es (CH2)m o [0(CH2)2]z;

C es (CH2)w, m es 2-6; z es 1-10;

Y es nada, O, S, o NR', con la condición de que si Y es O, S, o NR', entonces B es (CH2)m;

R' es H, CH3, CniH2ni+i (n-1-10), iso-OC3H7, C6H5, o CH2C6H5;

w es 0-6, con la condición de que m + wS8;y D es H, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, CgHs, ChhCeHs o halógeno.

11. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 10 en el que en la fórmula [IV]:

A es H o CH3;

B es (CH2)m, m es 2-5;

Y es nada u O: w es 0-1; y

D es H.

12. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 11 en el que el material para dispositivo oftálmico comprende un monómero seleccionado del grupo que consiste en:

metacrilato de 2-feniletilo; metacrilato de 4-fenilbutilo; metacrilato de 5-fenilpentilo; metacrilato de 2-benciloxietilo; y metacrilato de 3-benciloxipropilo; y sus acrilatos correspondientes.

13. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 6 en el que el material para dispositivo oftálmico comprende un agente de reticulación.

14. Un material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 6 en el que el material para dispositivo oftálmico comprende un compuesto reactivo absorbedor de luz azul.

15. Una lente intraocular que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 1.

16. Una lente intraocular que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 2.

17. Una lente intraocular que comprende un compuesto de benzotriazol de la reivindicación 3.

18. Un dispositivo oftálmico que comprende el material para dispositivo oftálmico de la reivindicación 6.

19. El dispositivo oftálmico de la reivindicación 18 en el que el dispositivo oftálmico es seleccionado del grupo que consiste en una lente intraocular; una lente de contacto, una queratoprótesis y una incrustación o anillo corneal.