Vacuna del virus varicela-zóster.

Uso de una composición inmunógena que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal,

en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH- 1 que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol en la preparación de un medicamento para la prevención o mejora de culebrillas y/o de neuralgia post-herpética (i) en una población de individuos de 50 años de edad o mayores, o (ii) en una población de individuos inmunocomprometidos.

Vacuna del virus varicela-zóster

La presente invención se refiere a composiciones capaces de inducir una respuesta inmune contra el virus varicelazóster.

El virus varicela-zóster (VZV) es un virus del herpes humano que es el agente etiológico de la peste cristal (varicela) y de la culebrilla (herpes zóster) . La varicela se origina de una infección inicial, o primaria, normalmente contraída durante la niñez que es relativamente benigna. No obstante, para adultos que no estuvieron expuestos a la varicela durante la niñez y ocasionalmente para individuos que están inmunosuprimidos, el VZV puede ser mortal. Igualmente, una infección por VZV puede ser mortal para neonatos, ya que el virus es capaz de atravesar la placenta. Con contacto directo, se sabe que la varicela es una enfermedad infecciosa altamente transmisible.

Al igual que la mayoría de los herpesvirus, el VZV tiene tendencia a infectar algunas células en las que se detiene su desarrollo. Después de un período de latencia variable, el virus varicela-zóster (VZ) puede liberarse para iniciar la infección en otras células. Esta reactivación del virus VZ causa 5 millones de casos de herpes zóster anualmente según estimaciones (Plotkin et al., Postgrad Med J 61: 155-63 (1985) ) . El herpes zóster está caracterizado por inflamación de los ganglios cerebrales y nervios periféricos y se asocia a dolor agudo.

Se ha demostrado que los seres humanos vacunados con cepas atenuadas de VZV han recibido inmunidad protectora frente a infecciones por VAZ (Arbeter et al., J. Pediatr 100 886-93 (1982) y Brunell et al., Lancet ii: 106972 (1982) ) . En particular, la cepa OKA del VZV se ha usado en ensayos para la prevención de herpes zóster y neuralgia postherpética. La cepa OKA también se ha usado en la preparación de vacunas para la varicela durante muchos años y está bien caracterizada – por ejemplo, véase el documento EP651789 y las referencias del mismo.

Se ha publicado en The New England Journal of Medicine 2005, número 22, Volumen 352:2271-2284 (M.N. Oxman et al) un gran ensayo clínico usando la cepa OKA para la indicación de herpes zóster.

Todavía existe una necesidad de vacunas mejoradas contra el herpes zóster y trastornos relacionados tales como neuralgia postherpética (PHN) .

Descripción de la invención La invención se refiere a una composición inmunógena y/o de vacuna que comprende gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 1, en combinación con un coadyuvante TH1, que comprende QS21, 3D-MPL y liposomas que comprenden colesterol.

La invención se refiere además al uso de una composición que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH1 que comprende 3D-MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol, en la preparación de un medicamento para la prevención o mejora de reactivación de herpes zóster y/o neuralgia post-herpética, en una población de individuos de 50 años o mayores, o, en una población de individuos inmunocomprometidos.

Figuras La Figura 1 divulga la secuencia de un gE de VZV truncado.

Las Figuras 2 – 4 divulgan respuestas humorales obtenidas en ensayos clínicos en seres humanos que usan composiciones de la invención.

Las Figuras 5 y 6 divulgan la inmunidad mediada por células obtenida en ensayos clínicos en seres humanos usando composiciones de la invención.

Descripción detallada En un aspecto más amplio la presente divulgación se refiere a composiciones y pautas de administración como se describen en el presente documento para provocar una respuesta inmune a VZV. En un aspecto la respuesta inmune generada por exposición a tales composiciones es de forma adecuada más reproducible y estadísticamente significativa cuando se compara con la obtenida en individuos que no han recibido ninguna exposición a las composiciones de la invención. La respuesta inmune se puede valorar por análisis de uno cualquiera o más aspectos de la respuesta de CMI y/o respuestas de anticuerpos usando cualquiera de las técnicas descritas más adelante.

En otro aspecto la divulgación se refiere a técnicas para prevenir y/o reducir la gravedad de herpes zóster y/o neuralgia postherpética (PHN) . Para evitar dudas, la invención se refiere en un aspecto al uso en la prevención de la incidencia de herpes zóster. Cuando el herpes zóster aparece después la gravedad de la reactivación de herpes zóster se reduce de forma adecuada al compararla con un control sin vacunar (alivio de herpes zóster) . En otro

aspecto, cuando aparece herpes zóster, la invención se refiere al uso en la prevención de la incidencia de PHN. En otro aspecto cuando aparece PHN después la gravedad de la PHN se reduce de forma adecuada cuando se compara con un control sin vacunar (alivio de PHN) . La reducción en la gravedad se puede valorar de forma adecuada por una reducción en el dolor causado por herpes zóster o PHN, por ejemplo, usando medidas conocidas del grado de dolor (por ejemplo Coplan et al J Pain 2004; 5 (6) 344 – 56) . La reducción en la gravedad también se puede valorar por otros criterios tales como la duración del herpes zóster o PHN, la proporción del área corporal afectada por herpes zóster o PHN; o la localización del de herpes zóster /PHN.

Las afirmaciones anteriores se refieren a todos los aspectos de la divulgación.

Cuando se usa una cepa viva atenuada en el primer aspecto de la invención, entonces en un aspecto la cepa de VZV atenuado vivo es la cepa OKA, una cepa bien conocida en la técnica, por ejemplo como se divulga en Arbeter et al. (Journal of Pediatrics, volumen 100, Nº : 6, página 886 y siguientes) , documento WO9402596 y las referencias citadas en el mismo, tales como el documento US 3985615. También se puede usar en la invención cualquier otra cepa viva atenuada adecuada. Por ejemplo, las cepas Varilrix™ y Varivax™ son ambas apropiadas y están disponibles comercialmente y se podrían emplear.

También son adecuadas para usar de acuerdo con la divulgación cepas de VZV inactivados completos tales como la OKA de VZV inactivado.

El antígeno de VZV para usar de acuerdo con la divulgación puede ser cualquier antígeno de VZV adecuado o sus derivados inmunógenos, siendo de forma adecuada un antígeno de VZV purificado.

En un aspecto el antígeno o derivado es uno que es capaz de producir, cuando se administra en combinación, de forma concomitante o secuencial con una cepa de VZV atenuado vivo o VZV inactivado completo, una respuesta inmune que está mejorada con respecto a la producida por la cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola o por el antígeno de VAZ solo. Dicha respuesta puede, por ejemplo, mejorarse en términos de uno o más de la magnitud de la respuesta inmune, duración de la respuesta inmune, el número o porcentaje de pacientes que responden al tratamiento, o la amplitud de la respuesta (por ejemplo, el intervalo de las respuestas de anticuerpos o de linfocitos T detectadas) , o puede proporcionar una mejora a nivel clínico en términos de incidencia, reducción de dolor o síntomas. Las mejoras en la respuesta inmune se pueden valorar, por ejemplo, por los niveles de anticuerpos o la actividad por inmunidad mediada por células (CMI) usando técnicas estándar en la técnica; las mejoras a nivel clínico también se pueden valorar usando criterios clínicos conocidos.

En particular, la respuesta inmune producida por la composición o vacuna divulgada muestra uno o más de:

 un incremento estadísticamente significativo en la CMI y/o respuesta de anticuerpos, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando se compara con antígeno de VZV o cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola;

 una respuesta de CMI multivalente, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando se compara con el antígeno de VZV o con la cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola. Una respuesta de CMI multivalente considera una gama de marcadores para CMI tales como (aunque sin quedar limitados a) IFN gamma, IL2, TNF alfa y CD40L y una respuesta multivalente mejorada induce una respuesta de CMI a través de una gama mayor de tales marcadores o una respuesta mayor en uno o más de los marcadores cuando se compara con un antígeno de VZV o cepa atenuada viva / cepa inactivada completa sola;

 mejor respuesta de CMI o de anticuerpos persistente, en comparación con los niveles previos a la vacunación, cuando... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición inmunógena que comprende antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal, en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y un coadyuvante TH1 que comprend.

3. MPL, QS21 y liposomas que comprenden colesterol en la preparación de un medicamento para la prevención o mejora de culebrillas y/o de neuralgia post-herpética (i) en una población de individuos de 50 años de edad o mayores, o (ii) en una población de individuos inmunocomprometidos.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que e.

3. MPL está comprendido dentro de un liposoma.

3. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el gE consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 1.

4. Una composición inmunógena o vacuna que consiste esencialmente en un antígeno gE de VZV truncado para eliminar la región de unión carboxiterminal, en la que el gE truncado no está en forma de una proteína de fusión y consiste en la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº : 1; en combinación con un coadyuvante que comprende QS21, 3D MPL y liposomas que comprenden colesterol.

Figura 1

Fig. 2 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 3 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 4 Estudio CRD-004: resultados humorales Fig. 5 Estudio CRD-004: resultados de CMI (ICS) Fig. 6 Estudio CRD-004: resultados de CMI (ICS)