Utilización de delta-tocoferil-carbohidrato como agente despigmentante.

Composición cosmética despigmentante, caracterizada por que contiene,

en un vehículo dermocosméticamente aceptable, entre 0,05% y 1% en peso de delta-tocoferil-carbohidrato de Fórmula I:**Fórmula**

I siendo el porcentaje expresado en comparación con el peso total de dicha composición.

Utilización de delta-tocoferil-carbohidrato como agente despigmentante.

La presente invención se refiere a preparaciones cosméticas y dermatológicas que contienen delta-tocoferil- carbohidrato para el tratamiento de cambios cosméticos o dermatológicos de la piel, referentes a hiperpigmentación, en una forma localizada tal como por ejemplo lunares o pecas, o en una forma más generalizada, tales como para grandes áreas de la piel. La hiperpigmentación puede ser natural o inducida por el ambiente.

Los melanocitos, que son células en forma de estrella, son responsables de la pigmentación de la piel y se encuentran en la capa más profunda de la epidermis, es decir la capa basal. La función principal de los melanocitos es asegurar la melanogénesis, el proceso por el cual se sintetiza la melanina en los organelos especializados denominados melanosomas. Los melanosomas, que contienen melanina, son entonces transportados y distribuidos a queratinocitos cercanos mediante las dendritas de los melanocitos. Este contacto con los queratinocitos, resulta en pigmentación cutánea, un mecanismo que protege a la piel contra los efectos mutagénicos de los rayos ultravioleta. Varios estímulos fisiológicos pueden ser responsables por la síntesis de melanina.

Un estímulo fisiológico natural y normal de la síntesis de melanina es el sol, que provoca un aumento del número de melanocitos, neosíntesis de melanina y cambios morfológicos de melanocitos, combinando un incremento en su dendricidad con un incremento en la transferencia de melanosomas a los queratinocitos.

A nivel molecular, la melanogénesis consiste de una serie de reacciones enzimáticas cuyo precursor es la tirosina. En el caso de exposición al sol, esta exposición estimula la síntesis y secreción de la hormona que estimula alfa- melanocitos (a-MSH). a-MSH aumenta la concentración intra-melanocitos de AMP cíclico, activando un factor de trascripción, factor de trascripción asociado a microftalmia (Mitf = microphthalmia-associated trascription factor), que a su vez estimula la actividad de trascripción de genes, que codifican tres enzimas que participan principalmente en el proceso de melanogénesis: la tirosinasa y proteínas relacionadas con la tirosinasa 1 y 2 (TRP-I y TRP-2).

La tirosinasa y TRP-I y TRP-2 también son activas y responsables de la pigmentación cuando el estímulo no es el sol.

La tirosinasa cataliza la transformación de tiroxina en dopaquinona. Desde este punto, dos rutas sintéticas son posibles: eumelanogénesis y feomelanogénesis. La dopaquinona se convierte en eumelanina por una serie sucesiva de reacciones de oxidación que utilizan TRP-1 y TRP-2. La eumelanina corresponde a pigmentos negros y marrón, con bajo contenido de azufre, y asegura capacidad fotoprotectora. En la feomelanogénesis, moléculas con alto contenido de azufre se incorporan en la dopaquinona para dar feomelanina, de color naranja-amarillo, que está presente en la piel de personas pelirrojas.

La melanogénesis puede ser Inhibida por la Interrupción de reacciones de oxidación enzimáticas que utilizan tirosinasa y/o TRP-I y/o TRP-2. La melanogénesis también puede Inhibirse por la Interrupción de polimerización de dopaquinona.

Por lo tanto, la Interrupción de la melanogénesis puede tener varias causas. Ciertas moléculas exógenas se conoce que regulan negativamente la melanogénesis. La hidroquinona Inhibe la síntesis de melanina al presentarse en la forma de un sustrato tirosinasa a fin de desviar su actividad. La arbutlna que contiene hidroquinona actúa de la misma manera. El ácido kójlco disminuye la actividad de la tirosinasa, pero también actúa como poderoso reductor al evitar la coloración de melanina por oxidación. La vitamina A disminuye la expresión de TRP-2 tirosinasa.

En particular, la familia de tocoferoles contiene agentes despigmentantes conocidos en la literatura. El Alfa-tocoferol, o la vitamina E se encuentran naturalmente en muchas plantas, usualmente con otros compuestos, tales como beta- tocoferol, gamma-tocoferol o delta-tocoferol. Composiciones de despigmentación cosmética que contienen estos tocoferoles ya se encuentran en el mercado.

Sin embargo, se mostró que bajo ligeras condiciones de oxidación, la aplicación directa de estos antioxidantes en la piel provoca efectos proinflamatorios que son la consecuencia de hiperactividad a las concentraciones típicamente empleadas. De esta manera, varias modificaciones estructurales de estos tocoferoles han hecho posible limitar los efectos secundarios, permitiendo su utilización en el tratamiento o prevención de otras enfermedades o problemas de la piel.

De esta manera, el documento WO 98/51679 describe tocoferol ásteres en composiciones cosméticas o farmacéuticas. Esta solicitud internacional describe que estos tocoferol ásteres tienen actividades anti-radicales y antiinflamatoria, soportan diferenciación de queratinocitos, mejoran hidratación cutánea y suavidad de la piel, y tienen actividad antienvejecimiento o despigmentante.

El documento W27/91694 divulga la utilización de un éster de detla-tocoferol y ácido tranexámico para inhibir y eliminar la pigmentación de la piel.

El documento EP 1 62 223 describe precursores de compuestos activos empleados en cosmetología o dermatología, más particularmente en el tratamiento de enfermedades de la piel (dermatitis atópica, acné, sorlasls). Los principios de la Invención se refieren a la utilización de glucocerebrosldasa, que es una enzima lisosomal presente en todas las células y de esta manera naturalmente presente en la piel. La glucocerebrosidasa hidrollza el precursor del compuesto activo, liberando, de esta manera, la sustancia biológicamente activa. Por este medio, se disminuyen efectos secundarlos, e Incluso se eliminan. El documento EP 1 62 223 de esta manera describe la utilización de precursores de carbohidrato de delta-tocoferol. El documento EP 1 62 223 más particularmente describe las características fisicoquímicas y biológicas de delta-tocoferil-glucoplranósldo. La hidrólisis enzimática por glucocerebrosidasa de delta-tocoferll-glucopiranósldo libera lentamente delta-tocoferol, con menores cinéticas que un derivado de referencia (4-metllumbellferil glucoplranósldo). Esta liberación lenta evita la sobreconcentración de la sustancia activa delta-tocoferol y de esta manera, cualquier efecto Inflamatorio durante la aplicación del producto. Por lo tanto, la liberación lenta de la sustancia activa asegura su mejor biodisponibilidad en el medio cutáneo y una protección más efectiva.

La muy baja actividad de glucoconjugados comparada con la de la sustancia activa libre, en particular se describe en el documento EP 1 62 223: en particular, delta-tocoferll-glucoplranósldo tiene poca capacidad antioxidante en comparación con la de delta-tocoferol. De esta manera, y de acuerdo con el conocimiento mecanístlco anteriormente mencionado, la actividad desplgmentante de delta-tocoferll-glucoplranósldo deberá de ser Igual o menor en comparación con la de delta-tocoferol.

Sin embargo, hasta el momento, se ha observado en una forma muy sorprendente que en una forma Inversa delta- tocoferll-glucopiranósido tiene actividad despigmentante bastante superior a la de delta-tocoferol que libera durante la aplicación en la piel (ver ejemplo 1). Este efecto no puede explicarse por la mera liberación de delta-tocoferol y es completamente inesperado.

El objetivo de la invención consecuentemente se refiere a la utilización de un delta-tocoferil-carbohidrato de Fórmula

Carbohidrato

Fórmula I

como agente despigmentante cosmético.

Un delta-tocoferil-carbohidrato consiste de dos fragmentos ligados entre sí. Un fragmento es el carbohidrato y el otro es el delta-tocoferol. Los términos monosacárido, sacárido, carbohidrato y azúcar son equivalentes en la presente invención.

El carbohidrato puede ligarse a delta- tocoferol por enlaces a o (3 glicosídicos si el enlace está en el carbono anomérico del carbohidrato. El carbohidrato también puede ligarse al delta-tocoferol por un simple enlace éter, si el enlace se realiza en el oxígeno de un carbono no anomérico del carbohidrato.

Ventajosamente, el carbohidrato de la Fórmula I se selecciona de entre los monosacáridos. Más ventajosamente, el carbohidrato de la Fórmula I se selecciona de entre los monosacáridos serie D.

Todavía más ventajosamente, el carbohidrato de la Fórmula I se selecciona de entre los monosacáridos C3-C6 serie D tales como gliceraldehído, eritrosa, treosa, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, talosa, glucosa, galactosa, mañosa y fructosa, así como sus derivados como sus formas... [Seguir leyendo]

1. Composición cosmética despigmentante, caracterizada porque contiene, en un vehículo dermocosméticamente aceptable, entre ,5% y 1% en peso de delta-tocoferil-carbohidrato de Fórmula I:

Carbohidr ato

Fórmula I

siendo el porcentaje expresado en comparación con el peso total de dicha composición.

2. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 1, en la que dicho delta-tocoferil-carbohidrato tiene la siguiente Fórmula II:

OH

3. Composición cosmética despigmentante según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque el delta-tocoferil- carbohidrato está combinado con al menos otro agente despigmentante.

4. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 3, caracterizada por que el agente

despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato se selecciona de entre derivados difenil-metano hidroxilados, en particular 4-(1-feniletil)-1,3-dihidroxibenceno, retinoides, en particular retinal, 4-butil-resorcinol, ácido kójico, ácido linoléico y un aceite de plantas rico en ácido linoléico en forma de triglicérido, en particular, aceite de onagra, o una mezcla de los mismos.

5. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por rque el agente despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es 4-(1 -feniletil)-1, 3-dihidroxibenceno.

6. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente

despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es retinal.

7. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente

despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es ácido linoléico.

8. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente

despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es 4-butil-resorcinol.

9. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente

despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es aceite de onagra.

1. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que el agente despigmentante combinado con delta-tocoferil- carbohidrato es ácido kójico.

11. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada por que como principio activo despigmentante contiene una mezcla de 4-(1- feniletil)-1,3-dihidroxibenceno, delta-tocoferil-carbohidrato, retinal y aceite de onagra.

12. Composición cosmética despigmentante según la reivindicación 4, caracterizada porque como principio activo despigmentante contiene una mezcla de 4-(1- feniletil)-1,3-dihidroxibenceno, delta-tocoferil-carbohidrato, retinal y ácido linoléico.