Uso tópico de una composición que contiene el factor de crecimiento epidérmico para prevenir la amputación del pie diabético.

La presente invención está relacionada con el uso de formulaciones tópicas que contienen Factor de Crecimiento Epidérmico encapsulado o asociado a liposomas deformables o convencionales para seraplicadas en la superficie y alrededor de lesiones cutáneas isquémicas crónicas.

Las formulaciones de la presente invención, en contraste al estado de la técnica anterior, son útiles porque permiten una alta biodisponibilidad del Factor de Crecimiento Epidérmico en el tejido profundo debajo de la lesión y para prevenir la amputación del pie diabético.

Uso tópico de una composición que contiene el factor de crecimiento epidérmico para prevenir la amputación del pie diabético Campo de Ia técnica La presente invención se relaciona con formulaciones tópicas que contienen Factor de Crecimiento Epidérmico (FCE) encapsulado en o asociado a liposomas deformables o convencionales para ser aplicadas en Ia superficie de y alrededor de lesiones cutáneas isquémicas crónicas, para prevenir Ia amputación del pie diabético.

Antecedentes de la invención La Diabetes Mellitus y sus complicaciones son Ia principal causa no traumática de las amputaciones de los miembros inferiores. Este es un problema médico de importancia cada vez mayor, ya que Ia incidencia y Ia prevalencia de Ia diabetes deben crecer a Ia luz del envejecimiento de las poblaciones y el estilo de vida cada vez más sedentario. En el transcurso de sus vidas al menos el 15% de los diabéticos desarrolla úlceras crónicas en los pies, y de éstos se estima que el 20% requiere Ia amputación del miembro inferior (Reiber G. E., Boyko E. J., Smith D. G. (1995) Lower extremity foot ulcers and amputations in diabetes. En: Harris M. I., Cowie CC, Reiber G., Boyko E., Stern M., Bennett P., editores. Diabetis in America, Washington, DC: US Government Prínting Office, 409-28; Moss S.E., Klein R, Klein B.E. (1992) The prevalence and incidence of lower extremity amputation in a diabetic population. Arch lnt Med. 152:610-6) .

Se han utilizado diversos métodos para el tratamiento de pacientes con pie diabético que incluyen el control metabólico estricto, profilaxis de los factores de riesgo modificables, desbridamiento, empleo de apósitos, tratamiento antimicrobiano de las infecciones, eliminación de Ia presión existente en el área lesionada, uso de injertos de piel, factores de crecimiento y el empleo de métodos de revascularización en caso de existir indicación.

Luego del control metabólico estricto, el desbridamiento es el paso más importante para Ia curación de las úlceras del diabético y es necesario realizarlo antes de cualquier otra modalidad de tratamiento local. Este consiste en Ia remoción de todo el tejido muertooinfectado (incluyendo huesos) que puede existir dentro de Ia región lesionada, y el tejido calloso circundante.

El empleo de apósitos en las úlceras del pie diabético está bien establecido y aunque se han estudiado diversos tipos de apósitos, se desconocen las ventajas de uno sobre otro. Además, ya que los estudios sobre el uso de apósitos han sido pocos y más bien se han dirigido a úlceras de bajo grado se requieren más evidencias a partir de ensayos clínicos para demostrar su eficacia. Entre los nuevos tipos de apósitos estudiados en ensayos clínicos se encuentran los apósitos que se basan en una membrana polimérica semipermeable, promogran (una matriz de colágeno) , alginato, carboximetilcelulosa, hialuronano y los que usan presión subatmosférica (Eldor R., y col. (2004) New and experimental approaches to treatment of diabetic foot ulcers: a comprehensive review of emerging treatment strategies. Diabet Med. 21 (11) :1161-73) .

Se han empleado también tratamientos conadyuvantes, tales como la terapia hemorreológica y Ia terapia vasoactiva, que han brindado algún efecto favorable tanto en Ia fase de cronicidad de la úlcera como también en susreagudizaciones, pero que no se han generalizado para el tratamiento del pie diabético. La terapia hemorreológica tiene su fundamento en Ia prevalencia demostrada en el paciente diabético de las alteraciones hemorreológicas y su papel potenciador en Ias infecciones. Por otro lado, Ia terapia vasoactiva se ha utilizado en las alteraciones locales de perfusión, debidas tanto a Ia macro-como a Ia micro-angiopatía, en las que actúan ciertos prostanoides a nivel tisular.

Para ciertas afecciones se han empleado los antiagregantes plaquetarios, y los agentes trombolíticos. Por otra parte, Ia técnica de revascularización en el paciente isquémico (diabético o no diabético) es riesgosa, costosa y no aplicable a todos los pacientes. Su indicación es muy limitada, al igual que Ia cirugía endovascular, Ia cual ha mostrado limitaciones de viabilidad, tanto en los sectores arteriales Aorto-Ilíaco como Femoral-Poplítea, atribuibles a calcificación y mayor sectorialidad de la lesión.

Otro invento para el tratamiento de lesiones cutáneas agudas extensas, tales como las úlceras venosas, ha sido Ia creación de sustitutos de piel bioartificial humana. Sin embargo, es limitada Ia información de su aplicación en úlceras isquémicas del pie diabético, y es poco concebible que estos productos puedan controlar el proceso isquémico que subyace como causa del fracaso de Ia cicatrización (New Skin for Old. Developments in Biological Skin Substitutes. Arch Dermatol. 1998 134:344348) .

Otra alternativa ha sido Ia aplicación de factores de crecimiento. Recientemente Ia Administración Federal de Drogas y Alimentos (FDA) de EEUU, aprobó el uso del factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) recombinante humano, para estimular Ia cicatrización de úlceras neuropáticas del pie diabético. Sin embargo, los resultados del más reciente ensayo clínico a doble ciegas, multicéntrico y aleatorizado, en el que el FCDP, en forma de gel, se aplicó en Ia superficie de las lesiones, demuestra una eficacia de sólo un 50% (Wieman T.J., Smiell J. M., Su Y. (1998) Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care. 21 (5) :822-7) .. Adicionalmente, las lesiones tratadas en el ensayo clínico fueron de sólo hasta grado III y IV y con un normal suministro de sangre arterial. Además, un aspecto crítico fueel elevado índice de recurrencia (un 30% en tres meses) reportado en este ensayo.

Los resultados más satisfactorios en el tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético han sido descritos por Berlanga, J. y col. (WO 03/053458 A1) . WO-A-03075949 describe un método para tratar las úlceras diabéticas grado 1-2 con FCE, en donde FCE puede combinarse con liposomas. Dicha invención demuestra una alta efectividad (mayor que el 50%) en el tratamiento de lesiones de mayor grado (IV y V) y con un severo componente isquémico, previniendo así Ia amputación del pie diabético. En el ensayo clínico el FCE se infiltró usando agujas hipodérmicas dentro y alrededor de lesiones. El método de infiltración es muy efectivo en Ia administración del FCE ya que puede liberar una gran cantidad del FCE directamente en el tejido viable. Sin embargo, este método tiene como desventaja el dolor causado por el pinchazo, que conduce a que algunos pacientes abandonen el tratamiento, y el riesgo de producir sepsis.

Los liposomas han sido propuestos para su uso en una gran variedad de aplicaciones tópicas ya que éstos facilitan Ia absorción de las drogas a través de Ia piel, reducen los efectos tóxicos asociados a las drogas y proporcionan una liberación sostenida y más prolongada de éstas. Las propiedades coloidales de los liposomas, que determinan Ia eficiencia del transporte de las drogas por vía tópica, dependen en gran medida, entre otros factores, de su composición lipídica. Generalmente, se ha encontrado que los liposomas convencionales que están compuestos por fosfolípidos y esteroles pueden modular Ia penetración de las drogas a través de la piel ya que éstas vesículas, aunque generalmente no penetran en Ia piel viable, pueden acumularse en el estrato córneo y otras capas cercanas a la superficie de Ia piel (Barr y B.W. (2001) Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug deliver y . Eur J Pharm Sci. 14 (2) :101-14; van den Bergh, B.A.I., de Vries, I.S., Bouwstra, JA, (1998) Interactions between liposomes and human stratum corneum studied by freeze-substitution electron microscopy. Int. J. Pharm. 167, 57-67) . Cuando se incluyen agentes tensoactivos, tales como los detergentes en liposomas, las vesículas demuestran una mayor deformabilidad (liposomas deformables) y éstos pueden penetrar, de forma intacta y más eficiente a través de los poros del estrato córneo hasta capas profundas y viables de Ia piel (Cevc G., Schatzlein A., Richards en H. (2002) Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semipermeable barriers unfragmented. Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements. Biochim. Biophys. Acta 1564 (1) :21 -30; Cevc G. (2004) Lipid vesicles and other colloids as drug carriers on the skin. Adv Drug Deliv Rev. 56 (5) :675-711) . Sin embargo, Ia utilidad de los liposomas convencionales, compuestos por fosfolípidos y esteroles, para Ia administración... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad efectiva de Factor de Crecimiento Epidérmico encapsulado en o asociado a liposomas deformables o convencionales para Ia obtención de una formulación farmacéutica tópica para el tratamiento de 5 lesiones cutáneas isquémicas crónicas de grado IV y V en pacientes diabéticos.

2. El uso según Ia reivindicación 1, en donde se logra alta biodisponibilidad del Factor de Crecimiento Epidérmico en el tejido profundo debajo de las lesiones.

3. El uso según las reivindicaciones 1 y 2, para prevenir Ia amputación del pie diabético, en donde Ia formulación es aplicada en Ia superficie y alrededor de lesiones cutáneas isquémicas crónicas.

4. Una formulación farmacéutica tópica que contiene una cantidad efectiva de Factor de Crecimiento Epidérmico encapsulado en o asociado a liposomas deformables o convencionales, en donde el liposoma está compuesto por uno o más lípidos farmacéuticamente aceptables y logra alta biodisponibilidad del Factor en el tejido profundo debajo de lesiones cutáneas isquémicas crónicas y es útil en Ia prevención de Ia amputación del pie diabético.

5. Una formulación farmacéutica tópica según Ia reivindicación 4, en donde Ia cantidad efectiva de Factor de Crecimiento Epidérmico está en el intervalo de 0.025 a 0.075 mg/gramo de sustancia.

6. Una formulación farmacéutica tópica según Ia reivindicación 4, en donde Ia cantidad efectiva de Factor de Crecimiento Epidérmico es 0.075 mg/gramo de sustancia.

7. Una formulación farmacéutica tópica según Ia reivindicación 4, en donde el liposoma está compuesto por uno o más

lípidos farmacéuticamente aceptables seleccionado del grupo que consiste de un lípido neutro, un lípido de carga negativa, un lípido de carga positiva, un lípido conjugado a polietilenglicol o un lípido conjugado a un carbohidrato.

8. Una formulación farmacéutica tópica según Ia reivindicación 4, en donde el liposoma está compuesto por uno o más lípidos farmacéuticamente aceptables y uno o más agentes surfactantes no iónicos, zwitteriónicos, aniónicos o 30 catiónicos.