Uso de un hidrolizado de caseina como agente antiherpético.

La presente invención se refiere al uso de un hidrolizado de caseína como agente antiherpético.

Dicho hidrolizado de caseína tiene aplicación tanto en el tratamiento como en la prevención de la reactivación de una infección latente por un herpesvirus y presenta una eficacia tanto por vía oral como por vía tópica. También se refiere a una composición farmacéutica en forma de crema, gel, pomada o pasta para administración tópica que lo contiene.

Campo de la técnica La presente invención se refiere a productos para el tratamiento y la prevención de enfermedades víricas causadas por herpesvirus.

Estado de la técnica anterior

Los herpesvirus son los responsables de un gran número de enfermedades, que pueden afectar en mayor o menor grado a diferentes colectivos y que pueden resultar especialmente graves en sujetos inmunodeprimidos como, por

ejemplo, prematuros, ancianos, trasplantados o pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Son especialmente significativas las infecciones por herpesvirus a nivel oral y genital.

Los herpesvirus pertenecen a la familia de los Herpesviridae, y son virus de tipo ADN. Están constituidos por una cadena de ADN rodeada por una cápside icosaédrica; ésta, a su vez, se rodea de un tegumento y una membrana dispuesta como recubrimiento.

Entre los herpesvirus se han podido identificar ocho especies diferentes: herpes simple tipo 1 (HSV-1) , tipo 2 (HSV2) , virus de la varicela zóster (VZV) , virus de Epstein-Barr (EBV) , citomegalovirus (HCMV) , y los herpesvirus tipo 6 (HHV-6) , 7 (HHV-7) y 8 o herpesvirus de Sarcoma de Kaposi (HHV-8, KSHV) .

Todos ellos presentan la característica común de que, tras la infección, pueden permanecer en estado latente, alternándose períodos de latencia con otros períodos de reactivación a lo largo de toda la vida del individuo infectado. El período de latencia se caracteriza por la mínima expresión del gen viral y la ausencia de síntesis de nuevos virus.

Normalmente se distingue entre la infección primaria, referida a la primera infección del sujeto por parte del virus, que suele ocurrir en la infancia o adolescencia y que a menudo es asintomática, y las reactivaciones posteriores que dan lugar a lesiones recurrentes. Dichas reactivaciones se producen de forma imprevisible, existiendo algunos factores desencadenantes, como enfermedad, situaciones de estrés físico o mental, cambios hormonales,

radiaciones ultravioletas, o uso de corticoides, entre otros. Las infecciones primarias y recurrentes pueden ser relativamente leves, pero en determinadas circunstancias pueden resultar fatales para el huésped.

Las enfermedades causadas por la infección por herpesvirus son variadas debido a la diversidad de los virus y a que la mayoría de ellos pueden interactuar con el paciente infectado en más de una forma y causar más de una patología.

Así por ejemplo, el virus VZV es el causante de la varicela como infección primaria, mientras que la reactivación del virus latente en adultos da lugar al herpes zóster. El herpes zóster afecta a los nervios periféricos y a la piel, y puede presentar complicaciones graves, sobre todo en individuos con alteraciones en su sistema inmune.

El virus EBV es el causante de la mononucleosis infecciosa, principalmente en adolescentes. La infección latente por EBV puede reactivarse, especialmente en pacientes VIH positivos, dando lugar la leucoplasia vellosa. Así mismo, la infección por dicho virus puede derivar en lesiones malignas como el carcinoma nasofaríngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de células B o carcinoma oral.

La infección por citomegalovirus puede dar lugar a la enfermedad perinatal, infección aguda por HCMV, y la agravación de enfermedades oportunistas en sujetos inmunodeficientes, por ejemplo, en trasplantados o infectados por VIH.

Los herpesvirus más frecuentes son el herpes simple HSV-1 y HSV-2, responsables una gran variedad de infecciones que implican erupciones vesiculares en la piel y en las membranas mucosas, y también pueden afectar ocasionalmente al sistema nervioso central y órganos viscerales.

La infección por HSV-1 se asocia principalmente con la región orofacial, causando infecciones desde leves como el herpes labial, hasta graves como la encefalitis viral. La lesión más común asociada al HSV-1 es el herpes labial, si bien también puede dar lugar a otras patologías como, por ejemplo, la gingivoestomatitis herpética primaria, el herpes intraoral recidivante y el herpes simple ocular.

El HSV-2 causa lesiones que son similares al herpes oral, pero que se producen principalmente en la región genital (herpes genital) , aunque también puede estar implicado en el herpes labial. La infección por HSV-2 puede transmitirse a los recién nacidos durante el parto, de manera que un porcentaje significativo de los recién nacidos de mujeres con herpes genital se infectan con el virus HSV-2, y muchos de estos niños sufren graves defectos inducidos por el virus. El herpes genital se ha relacionado con un incremento del riesgo de transmisión del VIH, y viceversa, debido a la presencia de úlceras genitales.

De forma excepcional, la reactivación o la infección primaria por herpes virus simple pueden causar otras patologías graves y de elevada mortalidad, como neumonitis, hepatitis, traqueobronquitis o infección diseminada.

Actualmente, el tratamiento más extendido para el tratamiento de las infecciones por herpesvirus es el aciclovir, especialmente para el herpes genital, labial o zóster, y puede administrarse en forma tópica, oral o intravenosa, en función del tipo y gravedad de la patología. Otros antivirales también empleados como antiherpéticos son, por ejemplo, el valaciclovir, famciclovir, penciclovir, ganciclovir, foscarnet, y cidofovir, entre otros.

Estos medicamentos no constituyen propiamente una cura que elimine por completo del organismo la infección por herpesvirus, sino que se emplean para paliar los brotes de la infección, para ayudar a reducir el dolor y hacer desaparecer los síntomas más rápidamente.

Sin embargo, ninguno de estos fármacos ha demostrado ser totalmente eficaz. Además, todos ellos presentan ciertos efectos adversos. Por ejemplo, el aciclovir administrado en forma local puede causar irritación y ardor, mientras administrado por vía oral, en ocasiones puede dar lugar a alteraciones gastrointestinales, cefalea y con menos frecuencia, insuficiencia renal o neurotoxicidad.

Además, el uso continuado de fármacos antivirales puede ocasionar resistencias, y falta de efectividad a largo plazo. Es por ello que se hace necesario disponer de nuevos fármacos alternativos para el tratamiento de infecciones por herpesvirus, que sean seguros y no causen efectos secundarios indeseables.

En este sentido, en el estado de la técnica se han descrito diferentes aproximaciones para el tratamiento de las infecciones causadas por herpesvirus, con menores efectos secundarios, utilizando terapias de origen natural basadas en la administración de ciertos aminoácidos y/o péptidos.

Así por ejemplo, en el artículo A. R. Gaby, Natural Remedies for Herpes simplex, Altern. Med. Rev., 2006, 11 (2) , 93101, se mencionan algunas terapias alternativas o complementarias al aciclovir para el tratamiento de las infecciones por herpes simple, entre ellas el tratamiento con el aminoácido lisina, el cual ejerce un mecanismo antagónico sobre la arginina, aminoácido requerido para la replicación del virus herpes simple.

La solicitud de patente internacional WO-A-2007/016450 se refiere al uso del aminoácido glutamina, o sus análogos, conjugados y derivados, para el tratamiento o prevención de la reactivación de las infecciones por herpes, por ejemplo las causadas por HSV-1 y HSV-2. Si bien el documento se refiere principalmente al aminoácido glutamina como tal, también se incluyen los péptidos cortos que contienen glutamina, por ejemplo, Gly-Gln, Ala-Gln o Gly-Gly-Gln.

En el capítulo de libro H. Jensen, Antimicrobial activity of lactoferrin and lactoferrin derived peptides, en: Dietar y Protein Research Trends, J. R. Ling, editor, Nova Science Publishers, New York, 2007, capítulo 1, páginas 1-62, se describe cómo la proteína lactoferrina, presente en el suero de la leche, así como algunos péptidos concretos derivados de la misma, presentan actividad antivírica frente a, entre otros, los virus HSV-1 y HSV-2.

En la solicitud de patente alemana DE-A-3922453 se describe un extracto preparado a partir de un hidrolizado de las proteínas del suero de la leche, que presenta propiedades antiherpéticas. Las proteínas a partir de las cuales se prepara el hidrolizado pueden ser la alfa-lactoalbúmina, lactoferrina, beta-lactoglobulina, lisozima, o albúmina del suero, todas ellas presentes en el suero de la leche. En primer lugar, dichas proteínas se hidrolizan con al menos una proteasa, por ejemplo, papaína, pancreatina, o quimotripsina, y el residuo obtenido se extrae con un disolvente apolar, como por ejemplo éter de petróleo, benceno o tolueno.

En la solicitud de patente internacional WO-A-92/17191 se describe el uso del dipéptido L-Glu-L-Trp,... [Seguir leyendo]

1. Uso de un hidrolizado de caseína para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de infecciones causadas por herpesvirus, en donde dicho hidrolizado comprende péptidos en los que la fracción molar 5 de los péptidos que poseen una prolina carboxi terminal, expresada en %, es más de dos veces la fracción molar de prolina, expresada en %, en el sustrato de caseína empleado para generar el hidrolizado.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción molar de los péptidos en dicho hidrolizado que poseen una prolina carboxi terminal, expresada en %, es al menos tres veces la fracción molar de prolina, expresada 10 en %, en el sustrato de caseína empleado para generar el hidrolizado.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la longitud media de los péptidos en el hidrolizado de caseína está comprendida entre 3 y 9 aminoácidos.

4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la fracción molar de péptidos con una prolina carboxi terminal en el hidrolizado de caseína es de al menos el 25%.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque la fracción molar de péptidos con una prolina carboxi terminal en el hidrolizado de caseína está comprendida entre el 30% y el 70%.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el hidrolizado de caseína presenta la siguiente composición de aminoácidos: entr.

5. 64 de lisina, entr.

2. 30 de metionina, entr.

2. 33 de treonina, entre 18-26 de histidina, entr.

2. 34 de arginina, entr.

4. 56 de valina, entr.

3. 42 de isoleucina, entr.

7. 80 de leucina, entr.

3. 41 de fenilalanina, entr.

4. 55 de la suma de ácido aspártico y asparagina, entr.

16. 180 de la suma de glutamina y ácido glutámico, entr.

2. 26 de alanina, entr.

8. 90 de prolina, entr.

4. 48 de tirosina, entr.

3. 45 de serina, entre 11-17 de glicina, entre 0, 8-1, 2 de cisteína, y entre 6-10 de triptófano; en donde las cantidades están expresadas en gramos de cada aminoácido por cada kilogramo de hidrolizado.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque las infecciones son causadas por

herpesvirus seleccionados de entre el grupo formado por herpes simple tipo 1, herpes simple tipo 2, virus de la varicela zóster, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, herpesvirus tipo 6, herpesvirus tipo 7 y herpesvirus de Sarcoma de Kaposi.

8. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el herpesvirus se selecciona de entre el grupo formado por 35 herpes simple tipo 1, herpes simple tipo 2, y virus de la varicela zóster.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la infección causada por herpesvirus se selecciona de entre el grupo formado por herpes labial, herpes genital, y herpes zóster.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el hidrolizado de caseína se administra por vía oral.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque el hidrolizado de caseína se administra según una dosis diaria comprendida entre 4 y 40 g.

12. Uso según la reivindicación 10, caracterizado porque se emplea una dosis oral unitaria comprendida entre 4 y 8 g del hidrolizado de caseína, que se administra de 1 a 5 veces diarias.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque dicho hidrolizado se administra por vía tópica.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el hidrolizado de caseína se 10 administra en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de dicho hidrolizado y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Uso según la reivindicación 14, caracterizado porque la composición farmacéutica es una composición apta para administración oral.

16. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma de polvo o granulado.

17. Uso según la reivindicación 16, caracterizado porque la composición se dosifica en sobres monodosis que 20 contienen entre 4 y 8 mg de hidrolizado de caseína.

18. Uso según la reivindicación 14, caracterizado porque la composición farmacéutica es una composición apropiada para administración tópica.

19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque la composición farmacéutica está en forma de crema, gel, pomada o pasta.

20. Composición farmacéutica que comprende un hidrolizado de caseína y al menos un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la composición está en forma de crema, gel, pomada o pasta para administración tópica, en donde dicho hidrolizado de caseína comprende péptidos en los que la fracción molar de los péptidos que poseen una prolina carboxi terminal, expresada en %, es más de dos veces la fracción molar de prolina, expresada en %, en el sustrato de caseína empleado para generar el hidrolizado.

21. Composición según la reivindicación 20, caracterizada porque comprende una cantidad del hidrolizado de 35 caseína comprendida entre el 5% y el 25%, expresada en peso.