Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis.

Uso de un compuesto derivado del acido p-hidroxifenil propionico para el tratamiento de la psoriasis

La presente invención se refiere al uso de un compuesto A (derivado del ácido P-hidroxifenil propionico):

H

'M i

C

O

O

Compuesto A

para el tratamiento de la psoriasis.

ANTECEDENTES

La piel psoriática se caracteriza por la hiperproliferación de queratinocitos, inflamación, angiogénesis y dilatación de los vasos sanguíneos. Existen en el mercado distintos tipos de tratamientos para evitar o reducir este tipo de afección en la piel que prevalece en un 2% de la población mundial, como es el uso de cremas tópicas con composiciones determinadas como las divulgadas en los antecedentes ES2214105, ES2231007, ES2188426 o ES2186586, o productos específicos como los derivados de la vitamina D y del ácido retinoico y alguna formulación de corticoides. Así mismo existen infinidad de publicaciones que demuestran la gran repercusión social que produce este tipo de enfermedad ("Mechanism of psoriasis" Fank O.Nestle, Curdin Conrad. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms Vol.l.No3 2004) y la importancia que tiene encontrar compuestos que ayuden a su tratamiento y permitan su eliminación ("Dermatoiogy Online Journal" Volume 6 No.l.Steven Feldman, M.D., Ph.D). La mayoría de productos para Psoriasis conocidos hasta la fecha, son derivados de uso de productos desarrollados inicialmente para otras patologías como artritis reumatoide, enfermadad inflamatoria intestinal etc. y son tratamientos muy agresivos, o inmunosupresores fuertes como la ciclosporina, rapamicyna o metrotrexate, o tratamientos muy caros como los anticuerpos monoclonales anti TNF, que no pueden constituir terapias crónicas y tienen efectos secundarios graves.

El calcitriol (1-alpha,25-dihidroxicolecalciferol) es la forma activa de la vitamina D que se encuentra en el cuerpo (vitamina D3) y es conocida su utilización para el tratamiento de la psoriasis, tal y como se divulga en diversas publicaciones y patentes como "Calcitriol ointment and clobetasol propionate cream: a new regimen for the treatment of plaque psoriasis" European Journal of Dermatoiogy, Voi.13, no. 3, May 2003 (2003-05) pp.261-265, W02006008354 o US4610978.

El documento EP 1284263 que se considera la técnica anterior más cercana describe derivados del ácido p- hidroxifenil propionico que tienen actividad a ntip rol iterativa.

En un intento por encontrar nuevas composiciones que permitan tratar esta afección, se ha descubierto sorprendentemente que el compuesto Atiene como características destacables:

1) Compuesto seguro y eficaz, que no presenta los efectos secundarios de derivados de vitamina D.

2) Baja permeabilidad, lo que permite definir al producto como tópico y permite que el test de mutagénesis (test de Ames) se haga sin metabolización hepática ya que el producto, por vía tópica no se absorbe.

3) Es un producto activo por vía tópica que no produce efectos tóxicos y, por tanto, es un producto seguro.

4) Su actividad antipsoriática es similar a la del calcitriol.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Se han realizado diversos ensayos para demostrar los beneficios del uso del compuesto A:

H

O

para tratar las psoriasis.

1.-Estudio de la permeabilidad

Se utilizó Piel de oreja de cerdo como sistema experimental al que se le aplicó una solución hidroalcohólica de compuesto A 6.36x10'2 mg/ml y 6.36x10"3 mg/ml, siendo el producto de referencia una solución hidroalcohólica control (sin compuesto A).

Para este trabajo se prepararon 4 soluciones hidroalcohólicas diferentes. El primero incluía 6,36 pg/mL decompuesto A, el segundo incluía 63,6 pg/mL, y el tercero y cuarto eran soluciones control sin compuesto A.

Todas las preparaciones se ensayaron en el sistema experimental piel de oreja de cerdo. La toma de muestras en el compartimento difusor se realizó a 6 tiempos diferentes (0, 1, 2, 6, 12 y 24 horas). La cuantificación de todas las muestras (receptores) se realizó por HPLC.

Las Figuras 1 y 2 muestran la cantidad de compuesto A recogida en el receptor:

Figura 1-. Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una muestra con una concentración de 63,6 pg/mL de A.

Figura 2- Concentración de compuesto A en el receptor de la celda de Franz para una muestra con una concentración de 6,36 pg/mL de A.

Como se puede observar, en todos los casos, la cantidad de compuesto A disuelto en receptor fue inferior a 0,01 mg/mL (límite de cuantificación de la técnica FIPLC). Además, en ningún caso, se pudo observar una mínima señal que permitiera aventurar el paso de una mínima fracción de la molécula A. Por ello es posible afirmar que, en las condiciones del estudio, no existe flujo transdérmico de compuesto A a través de la piel de oreja de cerdo.

En conclusión se puede decir que la molécula A, en el vehículo hidroalcohólico formulada, no atraviesa la piel de cerdo en las condiciones ensayadas, al menos en cantidad suficiente para ser detectada y cuantificada con la técnica analítica propuesta.

2.-Test de Ames

La actividad mutagénica del compuesto A se evaluó mediante el test de Ames en ausencia de metabolización externa. El test de Ames se basa en el uso de cepas bacterianas para detectar in vitro mutaciones en el DNA usando cepas bacterianas que permiten detectar tipos de daños al genoma. Al definirse el producto como tópico, por no ser permeable tal y como se demuestra en el ensayo anterior, el test de mutagénesis (test de Ames) se hace sin metabolización hepática ya que el producto vía tópica no se absorbe.

Se empleó una batería de 4 cepas de Samonella typhlmurlum, recomendadas internacionalmente para esta prueba: TA1535, TA1537, TA98 y TA100. El ensayo se realizó según protocolos bien estandarizados. Se probaron 3 concentraciones de compuesto A, sembrándose 3 placas por cada concentración en un experimento único. La prueba se realizó en ausencia de activación metabólica externa. Las placas se incubaron a 37°C y se contaron las colonias reyertantes a las 48h.

Los resultados fueron los siguientes:

Tabla 1. Salmonella typhimurium TA98

Tabla 2. Salmonella typhimurium TA100

Reivindicaciones:

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de benzoxazinona para el tratamiento de enfermedades cutáneas, del 29 de Julio de 2020, de Sixera Pharma AB: Un compuesto según la Fórmula I **(Ver fórmula)** en donde R es -S-CH3 o -Cl, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones tópicas que comprenden un corticosteroide y un retinoide para tratar la psoriasis, del 1 de Julio de 2020, de Bausch Health Ireland Limited: Una composición farmacéutica tópica para usar en el tratamiento de la psoriasis, la composición que comprende: (a) propionato de halobetasol […]

Derivado de amina cíclica y uso farmacéutico del mismo, del 1 de Julio de 2020, de TORAY INDUSTRIES, INC.: Un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde R1 representa un grupo alquiloxi que tiene de 1 a 3 átomos […]

Composiciones farmacéuticas para uso tópico basadas en ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel, del 1 de Julio de 2020, de FIDIA FARMACEUTICI S.P.A.: Una composición farmacéutica para uso tópico que contiene ácido hialurónico sulfatado como promotor de absorción de la piel de diclofenaco, ketoprofeno, ibuprofeno […]

Sales de butirato para uso en enfermedades inflamatorias, del 17 de Junio de 2020, de Birrbeheer B.V: Una preparación que comprende una sal de butirato para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad que está asociada con inflamación sistémica, […]

Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa, del 3 de Junio de 2020, de GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited: Un compuesto que es **(Ver fórmula)** o un tautómero del mismo o una sal del mismo.

Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados, del 13 de Mayo de 2020, de NOVALIQ GMBH: Una composición farmacéutica tópica para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección que afecta la piel o un apéndice de la piel, que comprende […]

Purina dionas como moduladores de la ruta de Wnt, del 29 de Abril de 2020, de AGENCY FOR SCIENCE, TECHNOLOGY AND RESEARCH: Un compuesto que tiene la estructura (I) **(Ver fórmula)** o una sal del mismo; en el que: R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno, independientemente, […]