Uso de tilvalosina como agente antiviral.

El uso de tilvalosina, o de un derivado funcional, metabolito,

éster o sal de la misma, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de un virus, donde el derivado funcional o metabolito de la tilvalosina se selecciona a partir de 3-O-Acetildesmicosina, 3-O-Acetiltilosina, 3,4"-di-O-Acetiltilosina, a-O-Acetil-4"-O-propioniltilosina, 3-O-Acetil-4"-O-Isovalerilmacrocina, 3-O-Acetil-4"O-butiltilosina, 3-O-Acetil-4"-OIsovalerilrelomicina, 4"-O-Isovaleriltilosina, 3,20-di-O-Acetil-4"-Isovalerilrelomicina y 3,4'"-di-O-Acetil-4"-OIsovaleriltilosina.

Uso de tilvalosina como agente antiviral

La invención se relaciona con el uso de un antibiótico en la preparación de un medicamento antiviral. La invención también se relaciona con tilvalosina para uso en un método de tratamiento para una infección viral que comprende la administración de un antibiótico a un sujeto que sufre de una infección viral.

Tilvalosina es el nombre INN provisional de la acetilisovaleriltilosina y es un antibiótico macrólido. El producto que contiene tilvalosina se conoce como Aivlosin®. Se lo utiliza para una diversidad de tratamientos, en especial para el tratamiento de diversas infecciones bacterianas en los animales de granja. La tilvalosina es un derivado de la tilosina, y tiene la siguiente fórmula:

O

En la que R es isovaleril.

Cuando el ganado se cría en operaciones a gran escala, en especial con cría intensiva, los animales tienen tendencia a sufrir de ciertas enfermedades. Estas enfermedades también tienden a propagarse con rapidez en el ganado. Una de estas enfermedades es el síndrome reproductivo y respiratorio porcino (PRRS, por sus siglas en inglés). PRRS está causado por un virus, PRRSV, y afecta a los cerdos de todas las edades. Cuenta con signos tanto respiratorios como reproductivos, y se considera que cuesta a la industria porcina mundial cientos de millones de libras esterlinas al año.

PRRS a menudo se complica con una infección bacteriana, en especial una infección de Mycoplasma hyoneumoníae (M-hyo). Esta infección es generalizada en las poblaciones porcinas, y causa neumonía. Cuando un cerdo está infectado de M-hyo y de PRRSV, la neumonía puede ser muy grave. En la actualidad, Aivlosin ® (tilvalosina) se usa para tratar M-hyo, en cerdos con y sin PRRS.

Los inventores sorpresivamente hallaron que Aivlosin ® (tilvalosina) puede usarse para tratar PRRSV solo. Los inventores han hallado que Aivlosin ® (tilvalosina) tiene efecto directo sobre el virus.

La actividad antibacteriana de tilvalosina se describe en US 4,92,473, mientras que el uso de tilvalosina para tratar enteritis necrótica en aves e infecciones de Lawsonia se describe en WO 2/32233. El uso de tilvalosina para tratar enfermedades causadas por Brachyspira pilosicoli en cerdos y Omithobacterium rhinotrachelae en aves se describe en WO 25/2593. Las actividades antibacterianas y antimicoplasmáticas de la tilvalosina para tratar infecciones de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes se describen en Okamoto et al (198) Journal of Antibiotics Vol 33 Issue 11 139-1315.

Hasta ahora, Aivlosin ® sólo se ha empleado para tratar infecciones bacterianas tales como M-hyo. Aivlosin ® (tilvalosina) no ha sido usado para tatar infecciones virales. Si bien Aivlosin ® (tilvalosina) se ha usado para tratar M- hyo en cerdos con PRRS, no se sabía que podía tener efecto sobre la infección viral al igual que sobre la infección bacteriana.

No es usual que un antibiótico tenga efecto sobre una infección viral. La tilvalosina es un antibiótico macrólido. Otros macrólidos tienen efecto muy variado sobre los virus. Se ha demostrado que la tilmicosina tiene eficacia contra algunos virus, incluyendo PRRSV. Sin embargo, la tilmicosina es mucho más tóxica que la tilvalosina en los ensayos de potencia antiviral con cultivo de células. Además, la tilosina, el antibiótico con el cual la tilvalosina está más estrechamente relacionada, no tiene efecto contra PRRSV, y no se conoce que tenga efecto sobre ningún otro virus.

Conforme a la invención, se provee el uso de tilvalosina, o de un derivado funcional, metabolito, éster o sal de la misma, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de un virus, donde el derivado funcional o metabolito de la tilvalosina se selecciona a partir de 3-O-Acetildesmicosina, 3-- Acetiltilosina, 3,4"-di--Acetiltilosina, a--Acetil-4"--propioniltilosina, 3-O-Acetil, -4"--lsovalerilmacrocina, 3-- Acetil-4"-butiltilosina, 3--Acetil-4"--isovalerilrelomicina, 4"--lsovaleriltilosina, 3,2-di-O-Acetil-4"- isovalerilrelomicina, y 3,4"'-di--Acetil-4"--isovaleriltilosina

Como ya se indicó, la tilvalosina es un antibiótico macrólido llamado 3- acetil-4"--isovaleriltilosina. La tilvalosina es bien conocida en el arte. Los derivados y metabolitos de la tilvalosina incluyen cualquier compuesto estrechamente relacionado con la tilvalosina o en el que la tilvalosina se convierte en una solución o cuando se lo administra a un sujeto. Los derivados y metabolitos de la tilvalosina incluyen una serie de compuestos hallados como sustancias relacionadas, en especial en solución, tales como 3-O-Acetildesmicosina, 3-O-Acetiltilosina, 3,4"-di--Acetiltilosina, 3--Acetil-4"--propioniltilosina, 3--Acetil-4"--lsovalerilmacrocina,3--Acetil-4"-butiltilosina, 3--Acetil-4"-- isovalerilrelomicina, 4"--lsovaleriltilosina, 3,2-di-O-Acetil-4"-isovalerilrelomicina, and 3,4"'-di--Acetil-4"-- isovaleriltilosina. La tilvalosina puede estar en la forma de Aivlosin ®.

Cuando la tilvalosina está presente en la forma de un éster farmacéuticamente aceptable, se prefiere un alquiléster del mismo. Cuando la tilvalosina está presente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, puede usarse cualquier sal adecuada. Se prefieren las sales formadas con ácidos orgánicos, en especial las sales formadas con ácidos tales como el ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico.

Los derivados funcionales, metabolitos, ásteres y sales funcionan del mismo modo que la tilvalosina, es decir, que tienen un efecto similar sobre una infección viral en particular.

En especial se prefiere que la invención se relacione con el uso de tilvalosina, o de un éster o de una sal de la misma, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de un virus.

El término "infección de un virus" significa la presencia de partículas virales en un huésped. En especial, significa la presencia en un sujeto de partículas virales no habitualmente halladas en el huésped, o de partículas virales que son patogénicas o que causan enfermedad en el huésped.

La prevención de una infección de un virus significa que se produce una reducción en la cantidad de partículas virales en un huésped, o la reducción o la prevención de la replicación de las partículas virales en el huésped, o la reducción o prevención de los efectos citopáticos de la reproducción del virus, o la reducción o prevención de la entrada del virus en el citoplasma celular, o la reducción o prevención de los efectos patológicos o de los signos/síntomas de la infección viral, en comparación con el estado esperado en un huésped no tratado tras su exposición al virus.

Un huésped no tratado es un huésped que no ha recibido la medicación preparada de conformidad con la invención.

El estado esperado es la cantidad probable de partículas virales, o el nivel de efectos citopáticos, o de efectos patológicos o de signos /síntomas en un huésped no tratado tras la exposición al virus. Una persona versada en el arte podría predecirlo.

El tratamiento de la infección de un virus significa que se produce una reducción en la cantidad de partículas virales en un huésped, o la reducción o la prevención de la replicación de las partículas virales en el huésped, o la reducción o prevención del efecto citopático de la reproducción del virus, o la reducción o prevención de la entrada del virus en el citoplasma celular, o la reducción o prevención de los efectos patológicos o de los signos/síntomas clínicos de la infección viral, en comparación con el estado previo al tratamiento.

Cuando se produce una reducción en la cantidad de partículas virales en un huésped, o la reducción de la replicación de las partículas virales en el huésped, o la reducción del efecto citopático de la reproducción del virus, o la reducción de la entrada del virus en el citoplasma celular, o la reducción de los efectos patológicos o de los signos/síntomas clínicos de la infección viral, la reducción preferentemente es estadísticamente significativa. Por ejemplo, preferentemente se produce una reducción de al menos 25%, más preferentemente de al menos 3%, aún más preferentemente de al menos 35%, más preferentemente de todo de al menos 4%.

Un huésped es un organismo superior, cuyas células son utilizadas por el virus para su replicación. El huésped puede ser humano o animal. Se prefiere que el huésped sea un animal, en especial un animal de ganado tal como vacas, caballos, aves o cerdos. En especial se prefiere que el huésped sea un cerdo. Como alternativa, el huésped

es preferentemente un ser humano.

El virus es... [Seguir leyendo]

1. El uso de tilvalosina, o de un derivado funcional, metabolito, éster o sal de la misma, en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una infección de un virus, donde el derivado funcional o metabolito de la tilvalosina se selecciona a partir de 3-O-Acetildesmicosina, 3-O-Acetiltilosina, 3,4"-di--Acetiltilosina, a--Acetil-4"--propioniltilosina, 3--Acetil-4"--lsovalerilmacrocina, 3--Acetil-4"-butiltilosina, 3--Acetil-4"-- Isovalerilrelomicina, 4"--lsovaleriltilosina, 3,2-di-O-Acetil-4"-lsovalerilrelomicina y 3,4"-di--Acetil-4"-- Isovaleriltilosina.

2. El uso conforme a la reivindicación 1, donde el virus es un virus que utiliza la vía endosomal o lisosomal para infectar las células del huésped.

3. El uso conforme a la reivindicación 2, donde el virus es un virus que utiliza la vía endosomal o lisosomal tardía para infectar las células del huésped.

4. El uso conforme a la reivindicación 3, donde el virus es un virus que utiliza la vía lisosomal para infectar las células del huésped.

5. El uso conforme a la reivindicación 3, donde el virus es un virus que utiliza la vía endosomal tardía para infectar las células del huésped.

6. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 5, donde el virus requiere un pH inferior a 6,5 dentro del endosoma o del lisosoma.

7. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el virus es a Mastadenovirus, un Arterivirus, un Asfarvirus, un Hantavirus, un Circovirus, un Coronavirus, un Filiovirus, un Flavivirus, un Pestivirus, un Hepacivirus, Influenza virus A, un Isavirus, un Parvovirus, un Enterovirus, un Rhinovirus, un Orthoreovirus, un Rotavirus, o un Alphavirus.

8. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el virus se selecciona a partir de adenovirus 7, PRRSV, influenza, virus de anemia infecciosa del salmón, fiebre porcina clásica, virus Hepatitis C, virus Hepatitis E, virus de fiebre porcina africana, virus Sin Nombre, virus Cuatro Esquinas, Virus Puumala, virus de bronquitis infecciosa, gastroenteritis transmisible, SARS CoV, virus del Nilo Occidental, virus de Marburgo, virus del ébola, virus de la fiebre amarilla, virus de la encefalitis transmitida por garrapatas, virus de la diarrea bovina, parvovirus canino, Coxsackie B3, Coxsackie B5, reovirus aviario, rotavirus, virus del bosque de Semliki y circovirus porcino tipo 2.

9. El uso conforme a la reivindicación 8, donde el virus es PRRSV.

1. El uso conforme a la reivindicación 8, donde el virus es influenza.

11. El uso conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el medicamento también es para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.

12. El uso conforme a la reivindicación 9 o 1, donde el medicamento es también para la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana.

13. El uso conforme a la reivindicación 11, donde cuando la infección viral es una infección de PPRSV o de influenza porcina, la infección bacteriana es una infección de uno o más de lo siguiente: Mycoplasma hyoneumoníae, Actinobacillus pleuroneumonfae, Pasteurella multocida, Streptococcus suis y Bordetella brochiseptica.

14. El uso conforme a la reivindicación 11, donde cuando la infección viral es una infección de virus de diarrea viral bovina, la infección bacteriana es una infección de Mannheimia (Pasteurella) haemolytica o Mycoplasma bovis.

15. El uso conforme a la reivindicación 11, donde cuando la infección viral es una infección de influenza humana, la infección bacteriana es una infección de uno o más de lo siguiente: Staphylococcus aureus, Streptococci haemolyticus, Pneumococci, Pseudomanoas aeruginosa, y Haemophilus influenzae.

16. El uso conforme a la reivindicación 11, donde cuando la infección viral es una infección de influenza aviaria, la infección bacteriana es una infección de Mycoplasma gallisepticum.