Uso de incensol y de derivados del mismo para neuroprotección y para el tratamiento de la depresión y la ansiedad.

Un compuesto que tiene la fórmula estructural I, incluyendo enantiómeros,

diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos: [I] **Fórmula**

en la que,

R es seleccionado de entre H, -C(≥O)R' y -C(≥O)OR", en las que R' es alquilo C1-2 y R" es H o alquilo C1-25;

R1, R2, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, OH y CH3;

R3, R4, R7 y R8 son seleccionados independientemente H y OH; R9 es H o CH3; o

uno de R1 y R2 y uno de R3 y R4 tomados conjuntamente forman (i) un segundo enlace entre C12 y C13 o (ii) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos;

y/o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 tomados conjuntamente forman (iii) un segundo enlace entre C8 y C9 o (iv) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos;

y/o uno de R5 y R6 junto con R forma un enlace sencillo, formando así un anillo epóxido junto con los carbonos a los que están unidos, para su uso en neuroprotección.

Uso de incensol y de derivados del mismo para neuroprotección y para el tratamiento de la depresión y la ansiedad Campo de la invención La presente invención se refiere a usos del incensol, del acetato de incensol, de sus derivados, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden, para el tratamiento de varias enfermedades o afecciones.

Antecedentes de la invención Las especies de Boswellia (Burseraceae) son originarias de Ã?frica oriental, donde su resina ("frankincense" "olibanum") se ha usado ampliamente como incienso y para varios fines médicos. Por ejemplo, estas especies son conocidas como agentes diuréticos, para el tratamiento de varias enfermedades tales como esquistosomiasis, dolor de estómago, sífilis y reumatismo (Watt, 1962) . Se averiguó que la resina de Boswellia es útil para el tratamiento de inflamaciones (Singh & Atal, 1986) , así como para varias enfermedades asociadas con afecciones inflamatorias, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Crohn activa y el asma (Gerhardt y col., 2001; Gupta, 1998) . Previamente se había informado de que las propiedades antiinflamatorias de la resina de Boswellia pueden atribuirse al ácido boswélico y sus derivados (Ammon y col., 1993) .

El uso de la resina de Boswellia por sus propiedades psicoactivas se extiende más allá del oriente próximo y Europa. En el Ayurveda, la tradición médica India, se informa de que la resina de Boswellia tiene una fuerte acción sobre el sistema nervioso. En Etiopía, de donde son autóctonos los árboles de Boswellia, se cree que tiene un efecto tranquilizante.

El aislamiento del IA (acetato de incensol) y su elucidación estructural los describieron en primer lugar Corsano y Nicoletti (Corsano & Nicoletti, 1967) . En 2006 se publicó el aislamiento y la investigación de varios constituyentes que incluyen el incensol de la resina de Boswellia, así como su potencial antiinflamatorio (Banno y col., 2006, Journal of Ethnopharmacology 107, 249 -253) . La Patente de EE.UU. Nº 5064823 desvela compuestos triterpenoides pentacíclicos tales como el ácido α boswélico y su acetato, que tienen un efecto inhibidor sobre la topoisomerasa I y la topoisomerasa II.

El documento WO 02/053138 desvela el uso de incensol y/o furanogermacrenos, derivados, metabolitos y análogos de los mismos, para la inhibición selectiva de células neoplásicas, por ejemplo, para el tratamiento, la inhibición o la prevención de lesiones precancerosas, de tumores, de crecimiento tumoral o de otras neoplasias en mamíferos.

El NF-Ò B (factor nuclear Ò¡B) es el nombre colectivo de un grupo de factores de transcripción diméricos inducibles. El NF-Ò B se encuentra esencialmente en todos los tipos celulares y está implicado en la activación de un gran número de genes en respuesta a varias situaciones estresantes, por ejemplo, infección e inflamación. La localización subcelular del NF-Ò B está controlada por una familia de proteínas inhibidoras, las IÒ B, que se unen al NF-Ò B y enmascaran su señal de localización nuclear, evitando así su translocación nuclear. La exposición de las células a varios estímulos extracelulares da lugar a una rápida fosforilación, ubiquitinación, y finalmente, degradación proteolítica de la IÒ B, que libera al NF-Ò B para que se transloque al núcleo, donde regula la transcripción génica (Karin y Ben-Neriah, 2000) . La fosforilación de la IÒ B, seguida de su degradación, se considera la principal etapa en la regulación del NF-Ò B (Ghosh & Karin, 2002) .

El traumatismo craneoencefálico (TCE) está a menudo asociado con trastornos cognitivos permanentes, discapacidades de aprendizaje y varios problemas de comportamiento y emocionales. A pesar de los prometedores datos preclínicos, la mayoría de los ensayos clínicos realizados hasta ahora no han conseguido demostrar ninguna mejora significativa en los resultados, debido principalmente a las ineficaces terapias o debido a la elección de unos mecanismos objetivo inapropiados (Marmarou y col, 2005, Narayan y col, 2002) . Un daño cerebral secundario, desencadenado por un impacto inicial, se desarrolla después de unas horas, semanas e incluso meses después del traumatismo. El daño cerebral secundario puede aumentar la mortalidad y empeorar la incapacidad, pero al contrario que la lesión primaria, puede ser potencialmente atenuado mediante el tratamiento adecuado. El TCE induce una activación neuronal en fase temprana del NF-Ò B, seguido de su notablemente prolongada activación (Beni y col, 2004) de hasta incluso 1 año (Nonaka, 1999) . Algunos estudios sobre el papel del NF-Ò B en el cerebro después de un traumatismo craneoencefálico cerrado (TCEC) en ratones han revelado que la inhibición de la activación aguda del NF-Ò B está asociada con una mejora en la recuperación funcional (Beni y col, 2004) .

Sumario de la invención La invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural I, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

** (Ver fórmula) **

[I]

en la que, R es seleccionado de entre H, -C (=O) Râ? y -C (=O) OR", en los que Râ? es alquilo C1-25 y R" es H o alquilo C1-25; R1, R2, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, OH y CH3; R3, R4, R7 y R8 son seleccionados independientemente H y OH; R9 es H oCH3; o uno de R1 y R2 y uno de R3 y R4 tomados conjuntamente forman (i) un segundo enlace entre C12 y C13 o (ii) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos; y/o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 tomados conjuntamente forman (iii) un segundo enlace entre C8 y C9 o (iv) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos; y/o uno de R5 y R6 junto con R forma un enlace sencillo, formando así un anillo epóxido junto con el carbono al que están unidos, para su uso en la neuroprotección. Además, la invención se refiere a un compuesto que tiene la fórmula estructural I para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad o de una afección seleccionada de entre depresión, ansiedad, comportamientos obsesivo compulsivos, deterioro en la función cognitiva y deterioro en la función neuroconductual.

La invención también se refiere a un agonista del TRPV3 que tiene la fórmula estructural I para su uso en el tratamiento de una enfermedad o de una afección seleccionada de entre trastornos del estado de ánimo, ansiedad, y una combinación de las mismas.

Breve descripción de los dibujos Con objeto de comprender la invención y ver cómo puede realizarse en la práctica, ahora se describirán las formas de realización mediante un único ejemplo no limitante, con referencia a los dibujos anexos, en los que:

Figura 1: muestra que el IA (acetato de incensol) y el IN (incensol) inhiben la degradación de la IÒ¡Bα de una forma dependiente de la dosis. Se preincubaron células HeLa con IA (Fig. 1A) o con IN (Fig. 1B) a las concentraciones indicadas durante 2 h antes de una exposición de 20 minutos a TNFα (20 ng/ml) . Se repitieron al menos tres experimentos más con la dosis más alta indicada, resultando de forma similar.

Figura 2: muestra que el IA dificulta la fosforilación de la IKK cascada arriba de la IKK, inhibiendo así la degradación de la IÒ¡B

** (Ver fórmula) **

Figura 3: muestra la actividad del IA sobre los niveles de los mediadores inflamatorios. (A (1) ) Se muestran bandas representativas de la inmunotransferencia Western de la Cox2 con la tubulina como referencia. (A (2) ) se midieron los niveles de la COX-2 en células RAW 264.7 incubadas durante 24 h con LPS en presencia o en ausencia de IA (60 μM/ml) ; **, p < 0, 001. (B) Los macrófagos peritoneales murinos fueron... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I, incluyendo enantiómeros, diastereómeros, solvatos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos:

** (Ver fórmula) **

[I]

en la que,

R es seleccionado de entre H, -C (=O) Râ? y -C (=O) OR", en las que Râ? es alquilo C1-2 y R" es H o alquilo C1-25; R1, R2, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre H, OH y CH3; R3, R4, R7 y R8 son seleccionados independientemente H y OH;

R9 es H oCH3; o uno de R1 y R2 y uno de R3 y R4 tomados conjuntamente forman (i) un segundo enlace entre C12 y C13 o (ii) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos; y/o uno de R5 y R6 y uno de R7 y R8 tomados conjuntamente forman (iii) un segundo enlace entre C8 y C9 o (iv) un anillo epóxido, junto con el carbono al que están unidos; y/o uno de R5 y R6 junto con R forma un enlace sencillo, formando así un anillo epóxido junto con los carbonos a los que están unidos, para su uso en neuroprotección.

2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha neuroprotección es para el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad o de una afección resultante de una lesión, un 20 traumatismo o enfermedades neurodegenerativas del SNC.

3. Un compuesto que tiene la fórmula estructural I como se ha definido en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento, la prevención o la mejora de una enfermedad o de una afección seleccionada de entre depresión, ansiedad, comportamientos obsesivo compulsivos, deterioro en la función cognitiva y deterioro en la función neuroconductual.

4. Un agonista de TRPV3 que tiene la fórmula estructural I como se ha definido en la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o de una afección seleccionada de entre trastornos del estado de ánimo, ansiedad, y una combinación de los mismos.

5. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 o 4, en el que dicho compuesto es incensol o acetato de incensol.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho compuesto es incensol.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicho compuesto es acetato de incensol.