Trazodona y clorhidrato de trazodona en forma purificada.

Procedimiento de producción de trazodona y clorhidrato de trazodona,

caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

(a) preparar una fase orgánica que comprende de 10 g a 50 g de trazodona por 100 gramos de fase orgánica en por lo menos un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que comprende alcoholes, éteres, hidrocarburos, cetonas y ésteres;

(b) preparar una fase acuosa que comprende por lo menos un compuesto básico seleccionado de entre el grupo que comprende por lo menos una base inorgánica, por lo menos una base orgánica, o mezclas de las mismas;

(c) mezclar dicha fase acuosa con dicha fase orgánica, en el que dicha fase acuosa se añade en una cantidad en el intervalo de 30 g a 100 g por 100 gramos de fase orgánica, y en el que dicho compuesto básico se añade en una cantidad en el intervalo de 0,05 moles a 1 mol por mol de trazodona;

(d) calentar a una temperatura de por lo menos 40ºC durante por lo menos 30 minutos;

(e) recuperar dicha trazodona; y, opcionalmente,

(f) tratar dicha trazodona con ácido clorhídrico a fin de obtener clorhidrato de trazodona.

Trazodona y clorhidrato de trazodona en forma purificada Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una forma purificada de trazodona y clorhidrato de trazodona.

En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una forma purificada de trazodona y de clorhidrato de trazodona, que comprende menos de 15 ppm de sustancias alquilantes con una genotoxicidad demostrada o bajo sospecha.

Antecedentes de la técnica

La trazodona, o 2-[3-[4-(3-clorofenil)-1-piperazinilpropil]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3(2H)-ona, es un antidepresivo que, a pesar de que tiene un efecto significativo sobre los receptores de la serotonina, no es ni un psicoestimulante, ni un inhibidor de la MAO, ni un antidepresivo tricíclico. Además, posee propiedades analgésicas.

La trazodona alivia los síntomas característicos de la depresión, en particular ansiedad, somatización, retraso psicomotor, hipocondría, cambios de humor, irritabilidad, insomnio, apatía, sensación de cansancio y falta de energía, bajo estado de ánimo.

La trazodona también ha demostrado su eficacia en el control del temblor esencial pronunciado, probablemente a causa de su actividad serotoninérgica.

Además, las propiedades antidepresivas y ansiolíticas de la trazodona han demostrado su utilidad en el tratamiento de los síntomas derivados del síndrome de abstinencia de la cocaína, las benzodiazepinas y el alcohol. Además de las actividades mencionadas anteriormente, también resulta muy interesante su actividad como inductor del sueño.

Preferentemente, la trazodona se utiliza médicamente en forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. La forma preferida es la forma de clorhidrato, obtenida por tratamiento de la base líbre con ácido clorhídrico.

El clorhidrato de trazodona está representado por la siguiente fórmula estructural:

-------N

l I

O

HCI

En las patentes US n° 3.381.9 y EP 1.18.722 se describen algunos métodos económicamente ventajosos de preparación del clorhidrato de trazodona.

Un primer método comprende la reacción de s-triazolo-[4,3-a]-pír¡din-3-ona, de fórmula I, con N-(3-clorofenil)-N-(3- cloropropílj-píperazína, de fórmula II:

Oí (H)

Un segundo método comprende la reacción de 2-(3-cloroprop¡l)-s-triazolo-[4,3-a]-piridin-3-ona, de fórmula III, con N- (3-clorofenil)-píperaz¡na, de fórmula IV:

Un tercer método comprende la reacción de 2-(Y-morfol¡no-prop¡l)-s-tr¡azolo-[4,3-a]-pir¡d¡n-3-ona, de fórmula V, con 3-cloroanilina, de fórmula VI:

(V) (VI)

Un cuarto método comprende la reacción de 2-(3-aminopropil)-s-triazolo[4,3-a]-piridin-3-ona, de fórmula Vil, con 3- cloro-N,N-dicloroetilan¡lina, de fórmula VIII:

Un quinto método comprende la reacción de 2-{3-[bis-(2-cloroetil)-amino]-propil}2H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-ona, de fórmula IX, con 3-cloroanilina, de fórmula VI:

Cl

O

+ h2n

Ci

(!X) (VI)

Una vez obtenida la trazodona, el clorhidrato de trazodona se obtiene fácilmente por reacción con ácido clorhídrico, por ejemplo, por tratamiento de una solución orgánica de trazodona con una solución acuosa de ácido clorhídrico, tal como se describe, por ejemplo, en la patente EP 1.18.722.

La preparación de los productos Intermedios I a IX mencionados anteriormente requiere la utilización de sustancias alquilantes de genotoxlcldad probada, tales como 2,2-dlcloroetilamlna, que se utiliza para obtener el compuesto IV por reacción con el compuesto VI; o 1-bromo-3-cloropropano, que se utiliza para obtener el compuesto II por reacción con el compuesto IV.

Los compuestos II, III, VIII y IX son también sustancias alquilantes y, por consiguiente, potenclalmente genotóxlcas. Aparte de las sustancias alquilantes mencionadas anteriormente, en los procesos alternativos para la producción de trazodona es posible utilizar sustancias alquilantes similares, por ejemplo la 2,2-dlbromoetilamina o el 1,3- dlcloropropano.

El contenido de dichas sustancias alquilantes en el producto final, representado por la trazodona y el clorhidrato de trazodona, debe reducirse a la menor cantidad posible. En particular, el umbral toxlcológico para la ingestión de estas sustancias alquilantes se ha determinado en 1,5 pg por día.

Por consiguiente, suponiendo una dosis diaria de 1 mg de clorhidrato de trazodona, la cantidad de sustancias alquilantes presentes como impurezas en el producto debe ser inferior a 15 ppm. En cambio, si se supone una dosis diaria máxima de 6 mg de clorhidrato de trazodona, la cantidad de sustancias alquilantes presentes como impurezas en el producto debe ser incluso inferior a 2,5 ppm.

Lamentablemente, los procedimientos de preparación descritos en las patentes US n° 3.381.9 y EP 1.18.722, mencionadas anteriormente, no permiten reducir el contenido de estas sustancias alquilantes por debajo de 15 ppm, y mucho menos por debajo de 2,5 ppm.

Por consiguiente, el presente solicitante ha abordado el problema de idear un procedimiento de producción de trazodona y clorhidrato de trazodona que permita reducir el contenido de estas sustancias alquilantes en el producto final a una cantidad menor de 15 ppm. Además, dicho procedimiento de producción debe ser económicamente ventajoso y proporcionar rendimientos elevados del producto final.

Definiciones

En la presente descripción y en las reivindicaciones indicadas a continuación, la expresión "trazodona" se refiere a trazodona en forma de base libre, mientras que la expresión "clorhidrato de trazodona" se refiere a la sal formada por adición de ácido clorhídrico a la trazodona.

Además, en la presente descripción y en las reivindicaciones indicadas a continuación, la expresión "sustancias alquilantes" se utiliza para referirse a sustancias capaces de introducir un grupo alquilo en un compuesto que se utiliza en la síntesis de la trazodona o un producto intermedio de la misma.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, el presente solicitante ha descubierto que la adición de una solución acuosa que comprende un compuesto básico a una solución de trazodona en un disolvente orgánico reduce la cantidad de sustancias alquilantes en el producto final a un valor inferior a 15 ppm.

Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento de producción de trazodona o de clorhidrato de trazodona que comprende las siguientes etapas:

(a) preparar una fase orgánica que comprende trazodona en por lo menos un disolvente orgánico;

(b) preparar una fase acuosa que comprende por lo menos un compuesto básico;

(c) mezclar dicha fase acuosa con dicha fase orgánica;

(d) calentar a una temperatura de por lo menos 4°C durante por lo menos 3 minutos;

(e) recuperar dicha trazodona; y, opcionalmente,

(f) tratar dicha trazodona con ácido clorhídrico, a fin de obtener clorhidrato de trazodona.

El procedimiento de producción según la presente invención permite reducir la cantidad de sustancias alquilantes en el producto final, representado por la trazodona o el clorhidrato de trazodona, hasta un valor inferior a 15 ppm, preferentemente inferior a 1 ppm, y más preferentemente inferior a 2,5 ppm.

Ventajosamente, según un aspecto preferido de la presente invención, el procedimiento de producción según la presente invención permite reducir la cantidad de sustancias alquilantes en el producto final a un valor inferior a 1 ppm.

El procedimiento según la presente invención se ha demostrado económicamente ventajoso, manteniendo el rendimiento del producto final por encima del 85%, y preferentemente por encima del 9%.

Preferentemente, dicha fase orgánica está representada por una solución de trazodona en dicho disolvente orgánico.

Ventajosamente, dicho disolvente orgánico se puede seleccionar de entre cualesquiera disolventes orgánicos inertes con respecto a la trazodona y capaces de disolverla.

Preferentemente, dicho disolvente orgánico se selecciona dentro del grupo que comprende alcoholes, por ejemplo, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isobutílico, alcohol hexílico y alcohol bencílico; éteres, por ejemplo, éter etílico, éter propílico; hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, benceno, xileno; cetonas, por ejemplo, acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona; ésteres, por ejemplo, acetato de etilo. El disolvente orgánico preferido para la preparación de la fase orgánica... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de producción de trazodona y clorhidrato de trazodona, caracterizado por que comprende las etapas siguientes:

(a) preparar una fase orgánica que comprende de 1 g a 5 g de trazodona por 1 gramos de fase orgánica en por lo menos un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que comprende alcoholes, éteres, hidrocarburos, cetonas y ásteres;

(b) preparar una fase acuosa que comprende por lo menos un compuesto básico seleccionado de entre el grupo que comprende por lo menos una base inorgánica, por lo menos una base orgánica, o mezclas de las mismas;

(c) mezclar dicha fase acuosa con dicha fase orgánica, en el que dicha fase acuosa se añade en una cantidad en el intervalo de 3 g a 1 g por 1 gramos de fase orgánica, y en el que dicho compuesto básico se añade en una cantidad en el intervalo de ,5 moles a 1 mol por mol de trazodona;

(d) calentar a una temperatura de por lo menos 4°C durante por lo menos 3 minutos;

(e) recuperar dicha trazodona; y, opcionalmente,

(f) tratar dicha trazodona con ácido clorhídrico a fin de obtener clorhidrato de trazodona.

2. Procedimiento de producción según la reivindicación 1, caracterizado por que dicha base orgánica se selecciona de entre el grupo que comprende aminas alifáticas y aminas aromáticas.

3. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicha fase acuosa comprende un catalizador de transferencia de fase.

4. Procedimiento de producción según la reivindicación 3, caracterizado por que dicho catalizador de transferencia de fase se selecciona de entre el grupo que comprende sales de amonio cuaternario y sales de fosfonio cuaternario.

5. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 4, caracterizado por que dicha fase acuosa comprende una cantidad de catalizador de transferencia de fase en el intervalo de ,5 g a ,5 g por 1 gramos de fase acuosa.

6. Procedimiento de producción según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que dicha etapa de calentamiento (d) se lleva a cabo a una temperatura entre 4°C y el punto de ebullición de la mezcla de fase orgánica y fase acuosa, durante un período comprendido entre 3 minutos y 3 minutos.