Tratamiento y prevención de infección por el VIH.

El uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad antiviralmente eficaz de brecanavir o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo,

y un vehículo, sin un agente adicional que tenga un efecto positivo sobre el metabolismo del fármaco y/o la farmacocinética en cuanto a mejorar la biodisponibilidad, en el que el agente adicional es ritonavir para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto infectado por el VIH, en el que la formulación va a administrarse por inyección subcutánea o intramuscular intermitentemente en un intervalo de tiempo que está en el intervalo de dos semanas a un año.

Tratamiento y prevención de infección por el VIH Carneo de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento a largo plazo de infección por el VIH administrando intermitentemente una formulación parenteral que comprende brecanavir a intervalos de tiempo relativamente largos. La presente invención se refiere adicionalmente a composiciones farmacéuticas para administración parenteral, que comprenden micro- o nanopartículas de brecanavir, suspensas en un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y la profilaxis de infección por el VIH.

Antecedentes de la invención

El tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), conocida como la causa del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), sigue siendo un reto médico importante. El VIH puede evadir la presión ¡nmunológica, adaptarse a una variedad de tipos de células y condiciones de crecimiento y desarrollar resistencia contra las farmacoterapias actualmente disponibles. Lo último incluye inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTI), inhibidores de la proteasa del VIH (Pl) y los inhibidores de la fusión más recientes (también conocidos como inhibidores de la entrada).

Aunque son eficaces en suprimir el VIH, cada uno de estos fármacos, cuando se usa solo, se enfrenta a la aparición de mutantes resistentes. Esto condujo a la introducción de terapia de combinación de varios agentes antirretrovirales que normalmente tienen un perfil de actividad diferente. En particular, la introducción de HAART (terapia antirretroviral altamente activa) produjo una sorprendente mejora en la terapia antirretroviral, conduciendo a una gran reducción en la morbilidad y mortalidad asociada al VIH. Las actuales pautas para la terapia antirretroviral recomendaron tal pauta de terapia de combinación triple incluso para el tratamiento inicial. Sin embargo, ninguna de las farmacoterapias actualmente disponibles puede erradicar completamente el VIH. Incluso la HAART puede enfrentarse a la aparición de resistencia, frecuentemente debido al no complimiento terapéutico y no persistencia con la terapia antirretroviral. En estos casos, la HAART puede hacerse de nuevo eficaz reemplazando uno de sus componentes con uno de otra clase. Si se aplica correctamente, el tratamiento con combinaciones de HAART puede suprimir el virus durante muchos años, hasta décadas, a un nivel al que ya no puede producir el brote del SIDA.

Una clase de fármacos contra el VIH usada frecuentemente en HAART es la de los Pl, varios de los cuales están actualmente en el mercado y varios otros están en diversos estados de desarrollo. Un Pl que ha estado en desarrollo es el compuesto A/-[(2S,3R)-4-(1,3-benzodioxol-5-ilsulfonil-(2-metilpropil)-amino)-3-hidroxi-1-[4-[(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)metoxi]fenil]butan-2-il]-carbamato de [(3R,3aS,6aR)-2,3,3a,4,5,6a-hexahidro-furo[5,4-b]furan-3-iloj, también llamado A/-(3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il-oxicarbonil-, (4S,5R)-4-[4-(2-metiltiazolo-4-metiloxi)- bencil]-5-7-butil-[(3,4-metilendioxi-fenil)sulfonil]-aminometil-2,2-dimetil-oxazolidina (CAS 313682-8-5),

genéricamente denominado brecanavir. Aunque este compuesto mostró una marcada actividad contra el VIH no mutado, además de contra variantes mutadas, el desarrollo se suspendió debido a cuestiones insuperables referentes a la formulación.

Debido a sus propiedades farmacocinéticas y la necesidad de mantener los niveles en plasma por encima de un nivel mínimo, la mayoría de los fármacos antirretrovirales requiere la administración frecuente de dosis relativamente altas. El número y/o volumen de formas de dosificación que necesitan administrarse se denominan comúnmente la carga de pastillas. No es deseable una alta carga de pastillas por muchos motivos, tales como la frecuencia de ingestión, frecuentemente combinado con el inconveniente de tener que tragar formas de dosificación grandes, además de la necesidad de guardar y transportar un gran número o volumen de pastillas. Una alta carga de pastillas aumenta el riesgo de que los pacientes no se tomen su dosis entera, dejando así de cumplir la pauta de dosificación recetada. Además de reducir la eficacia del tratamiento, esto también conduce a la aparición de resistencia viral. Los problemas asociados a una alta carga de pastillas se multiplican si un paciente debe tomar una combinación de diferentes agentes antirretrovirales.

Por tanto, se desearía proporcionar terapia inhibidora del VIH que redujera la carga de pastillas porque implica la administración de formas de dosificación de tamaño relativamente pequeño y adicionalmente no requiere dosificación frecuente. Sería atractivo proporcionar terapia antirretroviral que implicara la administración de formas de dosificación a intervalos de tiempo prolongados tales como dos semanas o más, o incluso un mes o más.

La administración por vía oral de brecanavir sin un agente que tenga un efecto positivo sobre el metabolismo y/o la farmacocinética del fármaco para mejorar la biodisponibilidad tal como, por ejemplo, de ritonavir produjo exposiciones a brecanavir que se predijo que eran insuficientes para inhibir virus resistentes a Pl basándose en datos in vitro. La co-administración de brecanavir con ritonavir, sin embargo, aumentó significativamente el área de brecanavir en plasma bajo la curva de concentración-tiempo y la concentración máxima, alcanzando concentraciones de brecanavir que se predijo que inhibirían el VIH resistente a Pl (Antimicrob. Agents Chemother.

5: 221-226). El compuesto brecanavir, su actividad farmacológica, además de varios procedimientos para su preparación, se han descrito en el documento WO 2/76961. La co-administración de ritonavir no solo se añade a la carga de pastillas, sino que el propio ritonavir también afecta la eficacia de numerosas otras medicaciones, dificultando saber cómo administrarlas simultáneamente. Además, puede producir un gran número de efectos secundarios solo.

Por tanto, el proporcionar terapia basada en brecanavir sin la necesidad de co-administrar ritonavir sería una meta deseable, ya que la terapia se simplifica y se eliminan los efectos secundarios de la administración de ritonavir.

El VIH nunca puede erradicarse completamente, de manera que las personas infectadas por el VIH plantean un riesgo continuo de infectar a otras. Después de la infección inicial, se necesita mucho tiempo antes del brote de los primeros síntomas del SIDA. Las personas pueden vivir durante años con la infección sin experimentar ningún efecto de ella, no siendo así conscientes del riesgo de transferir adicionalmente el virus a otros. Por tanto, la prevención de la transmisión del VIH es crucial. La prevención se basa actualmente en evitar la transmisión por contactos sexuales, en particular mediante el uso de preservativos en poblaciones en riesgo de ser infectadas, monitorizando cuidadosamente muestras de sangre para la presencia del VIH y evitando el contacto con sangre de sujetos posiblemente infectados.

A pesar de estas medidas, siempre hay un riesgo inminente de que se infecten individuos que están en contacto con personas infectadas por el VIH. Esto es en particular el caso de aquellos que proporcionan asistencia médica a pacientes infectados o pacientes en riesgo de ser infectados tales como médicos, enfermeras o dentistas. Otro grupo de individuos en riesgo son bebés lactantes cuya madre está infectada o en riesgo de infectarse, especialmente en países en desarrollo en los que las alternativas a la lactancia materna son menos obvias.

Por tanto, existe la necesidad de medios adicionales que proporcionen prevención contra la transmisión del VIH. Hay una necesidad particular de medios de prevención eficaces que sean fáciles de aplicar. El proporcionar tales medios de prevención es otro objetivo de la presente invención.

Ahora se ha encontrado que la administración intermitente de formulaciones parenterales de brecanavir a intervalos de tiempo de dos semanas o más, tales como hasta un año, produce niveles en plasma que son adecuados en proporcionar prevención eficaz de la infección por el VIH o supresión eficaz de la infección por el VIH. Esto permite un número reducido de administraciones, siendo así beneficioso en términos de carga de pastillas y cumplimiento del paciente con el fármaco. Una ventaja adicional es que no necesita co-administrarse agente adicional que tenga un efecto positivo sobre el metabolismo y/o la farmacocinética del fármaco en cuanto a mejorar la biodisponibilidad, tal como ritonavir, reduciéndose así de nuevo la carga de pastillas, además... [Seguir leyendo]

1. El uso de una formulación parenteral que comprende una cantidad antiviralmente eficaz de brecanavir o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, sin un agente adicional que tenga un efecto positivo sobre el metabolismo del fármaco y/o la farmacocinética en cuanto a mejorar la biodisponibilidad, en el que el agente adicional es ritonavir para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto infectado por el VIH, en el que la formulación va a administrarse por inyección subcutánea o intramuscular intermitentemente en un intervalo de tiempo que está en el intervalo de dos semanas a un año.

2. El uso según la reivindicación 1, en el que la formulación parenteral es una disolución que comprende una cantidad eficaz de brecanavir y un vehículo acuoso.

3. El uso según la reivindicación 2, en el que se añade un solubilizante o tensioactivo a dicha disolución.

4. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la formulación va a administrarse en un Intervalo de tiempo que está en el Intervalo de dos semanas a un mes.

5. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la formulación va a administrarse en un Intervalo de tiempo que está en el Intervalo de un mes a tres meses.

6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la formulación va a administrarse en un Intervalo de tiempo que está en el Intervalo de tres meses a seis meses.

7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la formulación va a administrarse una vez cada mes.

8. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 3, en el que la formulación va a administrarse una vez cada tres meses.

9. El uso según la reivindicación 1, en el que el nivel en plasma sanguíneo se mantiene a un nivel por encima de 28 ng/ml.

1. Una composición farmacéutica para administración por inyección intramuscular o subcutánea, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de brecanavir o una sal del mismo, en forma de una suspensión de micro- o nanopartículas que comprende:

(a) brecanavir o una sal del mismo, en forma de micro- o nanopartícula, que tiene un modificador superficial adsorbido a la superficie del mismo; y

(b) un vehículo acuoso farmacéuticamente aceptable; en el que se suspende el principio activo brecanavir.

11. Una composición según la reivindicación 1, en la que el modificador superficial está seleccionado del grupo de poloxámeros, succinatos de a-tocoferilpolietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitano, y sales de fosfolípidos negativamente cargados.

12. Una composición según las reivindicaciones 1 u 11, en la que el modificador superficial está seleccionado de poloxámero 338, vitamina E-TGPS, polisorbato-8, polisorbato-2 y fosfatidilglicerol sódico de huevo.

13. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el tamaño de partícula efectivo promedio de las micro- o nanopartículas de brecanavir está por debajo de 2 nm.

14. El uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la formulación parenteral es una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.