Tratamiento de leucemia resistente a imatinib usando 4-aminoquinolin-3-carbonitrilos.

El compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl, que es 949T>C.

Tratamiento de leucemia resistente a imatinib usando 4-aminoquinolin-3-carbonitrilos.

Campo de la invención

La invención está dirigida al compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1- piperaz¡nil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.

Antecedentes de la invención

El imatinib, que se comercializa con los nombres comerciales Gleevac y Glivec, sin duda ha transformado el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, ayudando a muchos pacientes a alcanzar una tasa de supervivencia de los 5 años de aproximadamente el 90 %. Un subgrupo de pacientes en tratamiento con imatinib, que se vende con los nombres comerciales Gleevac y Glivec, desarrolla resistencia al fármaco, a menudo debido a mutaciones de bcrabl en la tirosina quinasa. El tratamiento con imatinib ha permitido a los pacientes con leucemia mielógena crónica (LMC) experimentar una tasa de supervivencia de cinco años de aproximadamente el 90 %, ya que el fármaco bloquea la proteína tirosina quinasa "BcrAbl", una proteína anómala que conduce a una sobreproducción de glóbulos blancos anómalos característicos de la leucemia. Sin embargo, muchos pacientes, con el tiempo, han desarrollado resistencia a este tratamiento, porque sus células cancerosas son capaces de mutar y adaptarse, sufriendo una recaída de la enfermedad.

La tirosina quinasa BcrAbl desactivada de forma aberrante (el producto del gen bcrabl y el cromosoma Filadelfia) está asociada causalmente con la leucemia mielógena crónica y la leucemia linfocítica aguda. La actividad de la tirosina quinasa constitutiva de BcrAbl promueve la proliferación y la supervivencia de las células de la leucemia mielógena crónica (LMC). La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl o proteínas de señalización activadas por BcrAbl en células de LMC bloquea la proliferación y causa la muerte celular por apoptosis. El inhibidor selectivo de la quinasa Abl, STI-571 (comercializado como Gleevec), es tóxico para las células de la LMC en cultivo, provoca la regresión de los tumores de LMC en ratones atímicos y se usa actualmente para el tratamiento de pacientes con LMC. La expresión de BcrAbl en células madre hematopoyéticas promueve la transformación y actúa temprano en la leucemogénesis. La inhibición de esta quinasa con STI-571 controla de manera eficaz la LMC en la fase crónica de la enfermedad, pero es frecuente que las enfermedades más avanzadas sigan progresando con la terapia con STI-571. En los modelos in vitro de resistencia a STI-571 y muestras clínicas de pacientes resistentes, se demostró que la sobreexpresión de otras quinasas o la activación de distintas vías de señalización se asocian con la independencia de BcrAbl. La inhibición de la actividad de la tirosina quinasa BcrAbl es una estrategia eficaz para el tratamiento de la LMC como se demuestra por la eficacia clínica de STI-571. Otras moléculas, incluyendo las quinasas de la familia Src, desempeñan un papel en la señalización corriente abajo de BcrAbl, y como tales, son posibles dianas terapéuticas para el tratamiento de la enfermedad resistente a STI-571. Las quinasas de la familia Src, incluyendo Lyn y Hck, se han implicado en la señalización corriente abajo de BcrAbl.

Aunque el inhibidor selectivo de la quinasa Abl, el STI-571, es eficaz y bien tolerado por la mayoría de los pacientes en la fase crónica de la LMC, los pacientes en fases aceleradas y críticas de la enfermedad tienden a ser menos sensibles. Por consiguiente, se necesitan agentes alternativos que sean eficaces en las etapas tardías de la enfermedad. La frecuencia de las mutaciones bcr/abl en pacientes de LMC resistentes ha aumentado hasta el 90 % (Hochhaus et al. "Leukemia" 2004)) desde el 42 % (Cáncer Cell, Vol 2. (2), agosto de 2002, páginas 117-125). El Imatinib está aprobado como tratamiento de primera línea para los pacientes recién diagnosticados de LMC. Sin embargo, la resistencia al imatinib debida a mutaciones puntuales en el gen bcr/abl se está reconociendo como un obstáculo en la terapia de los pacientes con LMC. Gore, Science 2001; 293 (5531): 876-880 y Lecoutre, Blood 2000; 95(5): 1758-66.

Kantarijian et al. han demostrado que el nilotinob no es eficaz contra la LMC cuando los pacientes tienen la mutación de aminoácido en BcrAbl T315I, N Engl J Med., 5 de junio de 2006; 354(24): 2594-6.

Talpaz et al. han mostrado que el Dasatinib en las leucemias positivas en el cromosoma Filadelfia resistentes a Imatinib (New England J Med. 2006: 354:2531-2541) tampoco tiene efecto contra la mutación T315I. Esta referencia también demostró que el Dasatinib puede causar toxicidad hematológica y edema.

Branford et al. informaron que las mutaciones BcrAbl en pacientes con LMC tratados con imatinib vienen casi siempre acompañadas de resistencia clínica, y las mutaciones en el bucle de unión a fosfato (bucle P) del ATP se asocian con un mal pronóstico. Blood, 1 de julio de 2003, Vol. 102, N° 1, pág. 276-283.

La patente de EE.UU. N° 6.297.258 desvela 3-cianoquinolinas sustituidas que son útiles como agentes antineoplásicos y en el tratamiento de la enfermedad poliquística del riñón. La solicitud de patente de EE.UU. N° 20050101780 desvela procedimientos de tratamiento, prevención o inhibición de la LMC, proporcionando a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de SKI-606.

La publicación de patente EE.UU. N° 20050101780 desvela específicamente el uso de un compuesto que tiene la fórmula estructural:

para el tratamiento de LMC. Este compuesto también se conoce como bosutinlb o SKI-606, y tiene el nombre químico 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡-fen¡l)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-met¡l-1-p¡perazinil)propox¡]-3-quinolincarbonitr¡lo.

Soverini et al. demostraron la resistencia al dasatinib en pacientes con F317V., J Clin Oncol. 20 de noviembre de 2006; 24(33):e51-2.

Puttinl et al. han mostrado que SKI-606, un nuevo inhibidor de Src-Abl, es eficaz en la reducción de la replicación de líneas celulares de LMC resistentes al imatininb que tienen ciertas mutaciones asociadas con la resistencia al imatinib. Cáncer Res. 2006; 66(23): 1 de diciembre de 2006.

Sumario de la invención

Se ha descubierto que un número significativo de pacientes resistentes al imatinib responden favorablemente al tratamiento con SKI-606 (4-[(2,4-d¡cloro-5-metoxifenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3- quinolincarbonitrilo).

La presente invención proporciona el compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1- piperazinil)propox¡]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C. En el presente documento, de aquí en adelante, SKI-606, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se denomina "el compuesto".

En una realización, la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la proteína bcrabl que es F317L.

En una realización, la leucemia se selecciona de entre LMC y leucemia linfocítica aguda (LLA).

En una realización, el compuesto se administra a una concentración seleccionada de entre 100 y 1.000 mg, de entre 200 y 800 mg, de entre 300 y 700 mg, de entre 400 y 600 mg, y cualquier intervalo o fracción Incluida dentro de estos intervalos. En una realización, el compuesto se administra a una concentración de entre 400 y 600 mg al día. En una realización, el compuesto se administra a una concentración de 500 mg al día.

SKI-606 tiene la fórmula química mostrada anteriormente.

En otra realización, la invención proporciona el uso del compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7- [3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolincarbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y teniendo la leucemia una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.

En una realización de dicho uso, la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la protema bcrabl que es F317L. SKI-606 es bosutinib y tiene el nombre químico 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metox¡-fen¡l)am¡no]-6-metox¡-7-[3-(4-met¡l-1-p¡perazin¡l)propox¡]-3-qu¡nol¡n carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una

mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl, que es 949T>C.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en el que la leucemia tiene una mutación de aminoácido asociada a la resistencia en la proteína bcrabl que es F317L.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que la leucemia es leucemia mielógena crónica.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en el que la leucemia es leucemia

linfocítica aguda.

5. El compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto es administrado a un sujeto en combinación con otro u otros compuestos usados para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl.

6. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en el que el otro o los otros compuestos incluyen STI-571.

7. El uso del compuesto 4-[(2,4-dicloro-5-metoxi-fenil)amino]-6-metoxi-7-[3-(4-metil-1-piperazinil)propoxi]-3-quinolin carbonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una leucemia positiva en BcrAbl, siendo la leucemia resistente al tratamiento con imatinib y en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia en el gen bcrabl que es 949T>C.

8. El uso de la reivindicación 7, en el que la leucemia tiene una mutación de ácido nucleico asociada a la resistencia

en la proteína bcrabl que es F317L.

9. El uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la leucemia es leucemia mielógena crónica.

10. El uso de la reivindicación 7 o la reivindicación 8, en el que la leucemia es leucemia linfocítica aguda.

11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que el compuesto es administrado a un sujeto en 25 combinación con otro u otros compuestos usados para tratar una leucemia positiva en BcrAbl

12. El uso de la combinación de la reivindicación 11, en el que el otro u otros compuestos incluyen STI-571.