Tratamiento de la pérdida del sentido del tacto con derivados de saxitoxina.

Bloqueador de los canales de sodio (SCB) para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero,

en donde el SCB es saxitoxina, tetrodotoxina o una 3,4-propinoperhidropurina tricíclica representada por la fórmula (I) siguiente: *Fórmula**

en donde R1 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y -OH; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OSO3- y -SO3; y R4 se selecciona del grupo constituido por -H, -OH, -OCONH2, -OCONHSO3- y -OCOCH3.

Tratamiento de la pérdida del sentido del tacto con derivados de saxitoxina.

La invención se refiere a un bloqueador de los canales de sodio para el tratamiento de un ser humano u otro 5 mamífero y una composición farmacéutica que comprende dicho bloqueador de los canales de sodio así como un método de tratamiento.

Un bloqueador de los canales de sodio es un compuesto que se fija específicamente a un canal de sodio en un axón de una neurona y bloquea específicamente el paso de los iones sodio a través de dicho canal de sodio. 10

Por WO 2005/110417 A1 se conocen composiciones farmacéuticas para interferencia con la transmisión neuronal que comprenden una cantidad eficaz de al menos una 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica y al menos un compuesto adicional.

Por US 2003/0100574 A1 se conocen composiciones farmacéuticas que comprenden 3, 4-propinoperhidropurinas tricíclicas y usos de las mismas para bloqueo de la transmisión neuronal.

Por WO 2006/032481 A1 se conoce el uso de un bloqueador de los canales de sodio y/o uno de sus derivados para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático derivado del sistema nervioso central. 20

Por WO 2006/032459 A1 se conoce el uso de un bloqueador de los canales de sodio y/o uno de sus derivados para la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático derivado del sistema nervioso periférico.

Por WO 2007/110221 A1 se conoce el uso de un bloqueador de los canales de sodio y/o sus derivados para la 25 producción de un medicamento para el tratamiento del dolor neuropático que aparece como consecuencia de quimioterapia.

En muchas enfermedades tales como diabetes mellitus o neuropatía, la reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o del sentido del tacto es un problema. Ello puede conducir a infecciones indoloras graves y otras heridas 30 indoloras como quemaduras o cortes que son ignorados por los pacientes.

El problema a resolver por la presente invención es proporcionar una sustancia y una composición farmacéutica así como un método para el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero. 35

El problema se resuelve por el contenido de las reivindicaciones 1 y 8. Realizaciones de la invención son objeto de las reivindicaciones 2 a 7 y 9 a 15.

De acuerdo con la invención, se proporciona un bloqueador de los canales de sodio (SCB) para uso en el 40 tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero. El SCB es saxitoxina, tetrodotoxina o una 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica representada por la fórmula (I) siguiente:

45

Fórmula I

en donde R1 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y -OH; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OSO3- y -SO3; y R4 se selecciona del grupo constituido por -H, 50 -OH, -OCONH2, -OCONHSO3- y -OCOCH3.

El bloqueador de los canales de sodio puede administrarse a lo largo de un periodo comprendido entre 1 y 7 días y/o en ciclos de tratamiento múltiples. Por quot;sensibilidad superficialquot; se entiende la capacidad del ser humano u otro mamífero para registrar estímulos externos como calor, frío o presión en su piel o mucosas. Por quot;sentido del tactoquot; se entiende cualquier capacidad del ser humano u otro mamífero para registrar un toque. El sentido del tacto es una sensibilidad superficial específica. Una reducción o pérdida de sensibilidad superficial se percibe a menudo como 5 entumecimiento. La reducción o pérdida de sensibilidad superficial o sentido del tacto es una condición patológica que puede estar causada por un patógeno, por un tratamiento médico tal como quimioterapia o tratamiento de radiación, bajo el cual puede ocurrir aquélla como efecto secundario, por el uso de armas, o por un accidente nuclear.

Los autores de la presente invención han reconocido que una reducción o pérdida de sensibilidad superficial o sentido del tacto puede tratarse con un SCB conforme a la invención de tal modo que la sensibilidad superficial o el sentido del tacto se restablece al menos parcialmente. Por ejemplo, en la diabetes mellitus existe una pérdida de sensibilidad superficial en las extremidades. Esta pérdida de sensibilidad superficial puede tratarse con un SCB conforme a la invención de tal modo que se restablezca la sensibilidad. 15

El efecto de la recuperación de la sensibilidad es independiente de la presencia de dolor tal como un dolor neuropático. Esto significa que el efecto no se debe exactamente a una supresión del dolor que ocurra también posiblemente que, en ausencia de tratamiento, ahoga cualquier otra sensación. El tratamiento de una reducción o pérdida de sensibilidad superficial o sentido del tacto es diferente del tratamiento conocido del dolor neuropático con 20 SCBs.

El efecto del tratamiento es también totalmente diferente del efecto de un tratamiento de dolor neuropático con un anestésico local tal como lidocaína, que es también un SCB. Si el dolor causado por neuropatía se trata con lidocaína, el dolor y la sensibilidad se pierden en el área inervada por los nervios afectados por el tratamiento. 25 Durante el tratamiento con lidocaína, la pérdida de sensibilidad dura tanto como el alivio del dolor. La actividad de recuperación de la sensibilidad superficial y el sentido del tacto del SCB conforme a la invención es un efecto completamente nuevo. Este efecto es totalmente sorprendente, dado que en dosis mayores los SCBs pueden bloquear totalmente la propagación de los potenciales de acción a lo largo de los axones de las neuronas.

En una realización de la invención, uno cualquiera de R2 y R3 es -OSO3- o R4 es -OCONHSO3-. La 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica puede ser uno de los derivados de saxitoxina o una goniautoxina (en lo sucesivo quot;GTXquot;) de acuerdo con la fórmula I como se indica en la tabla siguiente.

Compuesto

R1

R2

R3

R4

R5

Gonyautoxina 1

-OH

-H

- OSO-3

-OCONH2

-OH

Gonyautoxina 2

-H

-H

- OSO-3

-OCONH2

-OH

Gonyautoxina 3

-H

- OSO-3

-H

-OCONH2

-OH

Gonyautoxina 4

-OH

- OSO-3

-H

-OCONH2

-OH

Gonyautoxina 5

-H

-H

-H

-OCONHSO3-

-OH

Neosaxitoxina

-OH

-H

-H

-OCONH2

-OH

Descarbamoilsaxitoxina

-OH

-H

-H

-OH

-OH

En una realización, el SCB conforme a la invención se encuentra en forma de su racemato, estereoisómero puro, especialmente enantiómero o diastereoisómero o en la forma de una mezcla de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros, en forma neutra, en la forma de un ácido o base o en la forma de una sal, 40 especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en la forma de un solvato, especialmente un hidrato.

La reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto puede ser un efecto secundario de un fármaco o de un tratamiento médico o puede estar causada por diabetes mellitus, una infección viral, en particular una infección de herpesvirus o una infección de virus varicela-zóster, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, 45 hiperpatía, neuralgia, neuritis, neuropatía u otra causa neurológica.

En una realización, el SCB de acuerdo con la invención es saxitoxina, en donde la citoxina se sintetiza o aísla sintéticamente de una fuente biológica, en particular de cianobacterias o de mariscos contaminados, especialmente mariscos contaminados con A. catenella.

El SCB de acuerdo con la invención puede ser también tetrodotoxina o la 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica, en 5 donde la tetrodotoxina, o la 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica se sintetiza o aísla sintéticamente de una fuente biológica. En el caso de la tetrodotoxina la fuente biológica puede ser un pez globo.

La invención concierne adicionalmente a una composición farmacéutica que comprende al menos un bloqueador de los canales de sodio de acuerdo con la invención y un vehículo farmacológicamente aceptable para uso en el 10 tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero. El vehículo puede ser cualquier material adecuado para administración tópica de fármacos. Los vehículos incluyen cualquiera de dichos materiales conocidos... [Seguir leyendo]

1. Bloqueador de los canales de sodio (SCB) para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB es saxitoxina, tetrodotoxina o una 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica representada por la fórmula (I) siguiente: 5

Fórmula I

en donde R1 y R5 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H y -OH; R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo constituido por -H, -OSO3- y -SO3; y R4 se selecciona del grupo constituido por -H, -OH, -OCONH2, -OCONHSO3- y -OCOCH3.

2. El SCB conforme a la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la 15 sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde uno cualquiera de R2 y R3 es -OSO3- o R4 es -OCONHSO3-.

3. El SCB conforme a la reivindicación 1 ó 2 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde la 3, 4-propinoperhidropurina 20 tricíclica es neosaxitoxina, descarbamoilsaxitoxina, o una goniautoxina (GTX) , en particular GTX-1, GTX-2, GTX-3, GTX-4, o GTX-5.

4. El SCB conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB se 25 encuentra en forma de su racemato, estereoisómero puro, especialmente enantiómero o diastereoisómero o en la forma de una mezcla de estereoisómeros, especialmente enantiómeros o diastereoisómeros en forma neutra, en la forma de un ácido o base o en la forma de una sal, especialmente una sal fisiológicamente aceptable, o en la forma de un solvato, especialmente un hidrato.

5. El SCB conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde la reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto es un efecto secundario de un fármaco o de un tratamiento médico o está causado por diabetes mellitus, una infección viral, en particular una infección de herpesvirus o una infección del virus varicela-zóster, alodinia, causalgia, hiperalgesia, hiperestesia, hiperpatía, neuralgia, neuritis, 35 neuropatía u otra causa neurológica.

6. El SCB conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB es saxitoxina, en donde la saxitoxina se sintetiza o aísla sintéticamente de una fuente biológica, en particular de 40 cianobacterias o de mariscos contaminados, especialmente mariscos contaminados con A. catenella.

7. El SCB conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB es tetrodotoxina o la 3, 4-propinoperhidropurina tricíclica, en donde la tetrodotoxina o la 3, 4-propinoperhidropurina 45 tricíclica se sintetiza o aísla sintéticamente de una fuente biológica.

8. Composición farmacéutica que comprende al menos un SCB conforme a cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero. 50

9. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB está contenido en una cantidad adecuada para administración de 0, 01 a 1000 μg, en particular 0, 1 a 100 μg, especialmente 1 a 10 μg, de SCB por día.

10. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 8 ó 9 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el SCB está contenido en una concentración de 0, 01 a 1000 μg por ml, en particular 0, 1 a 100 μg por ml, especialmente 1 a 10 μg por ml.

11. La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde la composición farmacéutica está preparada para inyección, en particular inyección intramuscular, intravenosa, intradérmica, o subcutánea, preparada para administración tópica, en particular administración superficial, o preparada para administración sistémica, en particular administración oral. 15

12. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 11 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde la composición farmacéutica preparada para administración superficial es un parche en la piel, una crema, un ungüento, o un spray.

13. La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un compuesto analgésico.

14. La composición farmacéutica conforme a la reivindicación 13 para uso en el tratamiento de una reducción o 25 pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en donde el compuesto analgésico es lidocaína, bupivacaína, fentanil, o acetaminofén.

15. La composición farmacéutica conforme a cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14 para uso en el tratamiento de una reducción o pérdida de la sensibilidad superficial o sentido del tacto de un ser humano u otro mamífero, en 30 donde el SCB está contenido en un liposoma o una microemulsión y/o en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos una sustancia que facilita el transporte del SCB a través de la piel, en particular una sustancia seleccionada del grupo constituido por: alcoholes, aminas, amidas, aminoácidos, ésteres de aminoácidos, azacicloheptan-2-onas sustituidas en posición 1, pirrolidonas, terpenos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, compuestos macrocíclicos, agentes tensioactivos, sulfóxidos, liposomas, transferomas, vesículas de 35 lecitina, etosomas, surfactantes aniónicos, catiónicos y no iónicos, polioles, aceites esenciales, dimetilsulfóxido, decilmetilsulfóxido, dietilenglicol-monoetiléter, dietilenglicol-monometiléter, laurato de sodio, laurilsulfato de sodio, bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, un poloxámero, polisorbato 20 (monolaurato de polioxietilen-sorbitán) , polisorbato 40 (monopalmitato de polioxietilen-sorbitán) , polisorbato 60 (monoestearato de polioxietilen-sorbitán) , polisorbato 80 (monooleato de polioxietilen-sorbitán) , lecitina, 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona, etanol, 40 propanol, octanol, alcohol bencílico, ácido láurico, ácido oleico, ácido valérico, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, propionato de metilo, oleato de etilo, sesquioleato de sorbitán, propilenglicol, etilenglicol, glicerol, butanodiol, polietilenglicol, monolaurato de polietilenglicol, urea, dimetilacetamida, dimetilformamida, 2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, alcanonas, ácido salicílico, salicilatos, ácido cítrico y ácido succínico. 45