Tratamiento de la malabsorción de fructosa.

Composición que comprende una xilosa isomerasa (EC 5.3.1.5) cristalina y por lo menos una sal de un cierto metal y/o de un metal alcalino-térreo que está destinada a su utilización para el tratamiento de la malabsorción de fructosa.

Tratamiento de la malabsorción de fructosa

El presente invento se refiere a una composición que está destinada al tratamiento de la malabsorción de fructosa.

La fructosa (azúcar de frutas, frecuentemente también denominada de manera anticuada como levulosa) pertenece como un monosacárido (un azúcar sencillo) a los hidratos de carbono. La fructosa es una forma de azúcar que está muy propagada en la alimentación humana.

La fructosa, como una hexosa libre, se presenta en el azúcar doméstico (el azúcar de caña y el de remolacha), unida a la glucosa como el disacárido sacarosa, y en una forma polimerizada como unos fructanos indigestibles. A causa de su poder edulcorante, que es más alto en aproximadamente un 2 % en comparación con un azúcar normal, y de sus más favorables posibilidades de transporte, la fructosa libre se está empleando crecientemente en el sector alimentario.

Al contrario que la glucosa, la fructosa no es asimilada activamente en los intestinos, sino que es resorbida pasivamente, de una manera manifiestamente más lenta, por medio de unas proteínas especiales. Aproximadamente la mitad de la población no es capaz de resorber más de 25 g de fructosa por día. El consumo diario promedio se sitúa, sin embargo, entre 11 g y 54 g por día. En este contexto es importante señalar que la mayor parte de la fructosa es aportada a través de las denominadas bebidas blandas (en inglés "softdrinks"), que tienen una importancia creciente en la ingestión promedia de alimentos. El creciente empleo de los HFCS (acrónimo del inglés "high fructose corn syrups" = jarabes de maíz con un alto contenido de fructosa) como sustancia edulcorante agudiza adicionalmente este problema.

Como consecuencia de esta malabsorción resultan una perturbación del equilibrio osmótico y adicionalmente una rápida degradación por medio de las bacterias que se presentan en el intestino grueso. Esto conduce, por un lado, a una perturbadora formación de gases en los intestinos, a un perjuicio de la motilidad intestinal y, a medio plazo, a una alteración de la población de bacterias. Como consecuencia de esto, puede resultar un síndrome de intestino irritable clínicamente manifiesto.

El diagnóstico de una malabsorción de fructosa se efectúa, de acuerdo con el estado de la técnica, con una provocación con fructosa y una subsiguiente determinación del contenido de H2 en el aire que se respira. La especificidad de este ensayo se sitúa ampliamente por debajo de un 5 %.

Como terapia, hasta ahora está a disposición exclusivamente un tratamiento dietético que, no obstante, debido al amplio empleo de la fructosa que más arriba se ha expuesto, es muy difícil de respetar por parte del usuario. Adicionalmente, la evitación de la ingestión de frutas conduce a unas manifestaciones carenciales que, a su vez, tienen que ser compensadas.

La asimilación de hidratos de carbono en el intestino delgado se basa en la disociación hidrolítica, realizada por hidrolasas en el lúmen intestinal y en la mucosa intestinal, para dar unos monosacáridos de hexosas, glucosa, galactosa y fructosa, que se resorben entonces por el epitelio intestinal. Esta resorción es realizada en su parte predominante por tres proteínas transportadoras: SGLT1, GLUT5 y GUT2.

La SGLT1 (proteína transportadora concomitante de sodio y glucosa) cumple su función en el borde velloso del epitelio del intestino delgado. La SGLT1 transporta a la glucosa y a la galactosa contra un gradiente de concentraciones, especialmente en el caso de una baja concentración de glucosa en el lúmen intestinal.

La GLUT5 es específica para la fructosa y es una denominada proteína transportadora facultativa. De esta manera la GLUT5 depende en gran manera de un gradiente de concentraciones entre el lúmen intestinal y la circulación sanguínea. La GLUT5 está presente en toda la pared del intestino delgado.

La GLUT2 es finalmente una proteína transportadora facultativa de glucosa, fructosa y galactosa con baja afinidad. La GLUT2 es incorporada en el caso de una actividad de SGLT1, notoriamente con rapidez y de una manera reversible, en la pared intestinal. La actividad de la GLUT2 depende de múltiples factores y es designada por ello como en inglés "diffusional pathway" (ruta difusiva).

La malabsorción de fructosa puede conducir a las más diversas consecuencias.

Como unas moléculas pequeñas, la fructosa y los fructanos conglomeran y reúnen en torno a ellas unas grandes cantidades de agua y transportan a ésta hasta el intestino delgado distal y finalmente hasta el intestino grueso. Esto da lugar a una aceleración de la transferencia intestinal, este efecto es utilizado en el caso de los laxantes.

La fructosa incorporada en el intestino grueso es transformada rápidamente en ácidos grasos de cadenas cortas por las bacterias que están presentes en el anfitrión. En este caso, resultan grandes cantidades de hidrógeno, de CO2 y

algunas veces también de metano. Los ácidos grasos de cadenas cortas influyen sobre el valor del pH del intestino y procuran también una motilidad más alta.

Algunas bacterias utilizan fructosa para la formación de fructanos, que sirven como factores de adhesión a la pared intestinal. La influencia de estas bacterias, que son entonces adherentes, es muy diversa y controvertida. En el caso de las ratas se observó una proliferación aumentada del epitelio y una excesiva segregación de mucina, este hecho es relacionado normalmente con una irritación de las mucosas.

Adicionalmente, una malabsorción de fructosa es puesta también en relación con unas depresiones, puesto que con ella se influye sobre la cantidad de triptófano, que es el precursor de la serotonina, que está presente en la circulación sanguínea.

La influencia de la malabsorción de fructosa sobre el desarrollo de trastornos gastrointestinales fue reconocida por primera vez en 1978 (véase la cita de Andersson DE, Nygren A: Acta Med Scand 1978; 3:87-92). No obstante - y posiblemente debido también a la ausencia de un método de diagnóstico específico y sensible - la malabsorción de fructosa no ha sido reconocida hasta ahora en términos generales como una enfermedad. Esto también es comprensible, puesto que existen unas perturbaciones diversamente fuertes de la absorción, y la transición desde "normal" a "patológico" está sometida a unas muy fuertes fluctuaciones que son específicas para cada persona.

La fructosa no solamente constituye un problema en el caso de una malabsorción de fructosa, sino que también en el caso de la intolerancia hereditaria frente a la fructosa, incluyéndose a veces ambos cuadros patológicos en la bibliografía en el concepto de una "intolerancia a la fructosa". La incompatibilidad frente al azúcar de frutas se presenta en una frecuencia de aproximadamente 1:2.. En este caso se trata de un trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo de la fructosa, en cuyo caso la fructosa no puede ser degradada o sólo puede serlo en unas cantidades insuficientes. A partir de esto resulta un contenido aumentado del azúcar de frutas en las células con un efecto tóxico, que a su vez perturba a la metabolización de la glucosa. La consecuencia de esto es un descenso del nivel de azúcar en sangre (génesis de hipoglucemias).

La malabsorción de fructosa solamente puede ser tratada mediante unas rigurosas dietas pobres en fructosa o respectivamente exentas de fructosa. Mediante una alimentación unilateral, en cuyo caso se tiene que prescindir de ciertos alimentos tales como la fruta, los zumos de frutas, etc., se llega frecuentemente a unas manifestaciones carenciales, que ejercen un efecto negativo sobre el estado de salud del paciente. Con el fin de prevenir unas posibles carencias o deficiencias, por ello, además de someterse a una rigurosa dieta, se deben de ingerir por los pacientes también unos productos adicionales tales como p.ej. ciertos preparados vitamínicos. Por lo tanto, debe de interesar a todos los afectados así como también al sistema sanitario el hecho de poner a disposición una forma de terapia que sea eficiente y realizable para amplios sectores de la población.

En el documento de solicitud de patente internacional WO 27/577749 se describen unas formulaciones, que se basan en el empleo de la 5-D-fructosa deshidrogenasa (EC 1.1.1.124; FDH). Esta enzima modifica a la fructosa de tal manera que ésta ya no puede ser utilizada como un substrato por las bacterias en el tracto gastrointestinal y que, por lo tanto, tampoco puede provocar ningún trastorno. Para apoyar al efecto de la FDH se propone la adición de la xilosa isomerasa.

En los documentos de patentes alemanas DE 1 26 13 624 y DE 1 27 8 664 se describe a la xilosa isomerasa... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende una xilosa isomerasa (EC 5.3.1.5) cristalina y por lo menos una sal de un cierto metal y/o de un metal alcalino-térreo que está destinada a su utilización para el tratamiento de la malabsorción de fructosa.

2. Composición para la utilización de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que el cierto metal es un metal divalente.

3. Composición para la utilización de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que el metal alcalino- térreo es magnesio.

4. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizada por que la sal del metal alcalino-térreo está contenida en la composición en una relación molar con respecto a la xilosa isomerasa de ,5:1 hasta 2:1, de manera preferida de 5:1 hasta 25:1, de manera todavía más preferida de 12:1 hasta 18:1.

5. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4, caracterizada por que el cierto metal es cobalto, manganeso, zinc, hierro o cobre.

6. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizada por que la sal del cierto metal en la composición está contenida en una relación molar con respecto a la xilosa isomerasa de ,1:1 hasta 1:1, de manera preferida de ,5:1 hasta 2:1, de manera especialmente preferida de 3:1 hasta 7:1.

7. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada por que la por lo menos una sal se escoge entre el conjunto que se compone de MgCI2, MgS4, MgCC>3, Mg(HC3)2, Mg(C4H24), CoCI2, CoS4, CCO3, Co(HC3)2, Co(C4H24), MnCI2, MnS4, MnCOs, Mn(HC3)2 y Mn(C4H24).

8. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizada por que ésta se presenta en una forma de presentación resistente al jugo gástrico, que se escoge en particular entre el conjunto que se compone de un gránulo resistente al jugo gástrico, una tableta resistente al jugo gástrico, una cápsula resistente al jugo gástrico, un granulado resistente al jugo gástrico y un polvo resistente al jugo gástrico.

9. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizada por que la xilosa isomerasa se presenta en microcápsulas, nanopartículas o liposomas.

1. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 9, caracterizada por que la xilosa isomerasa es de procedencia microbiana, animal, vegetal o recombinante.

11. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 1, caracterizada por que la xilosa isomerasa de origen microbiano procede de un microorganismo de la familia de los estreptomicetos, en particular de Streptomyces rubiginosus.

12. Composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizada por que la composición es una composición farmacéutica, un agente de complemento nutritivo, un alimento dietético, un producto médico, un pienso, un pienso complementario o un pienso dietético.

13. Composición que comprende una xilosa isomerasa (EC 5.3.1.5) cristalina y por lo menos una sal de un cierto metal y/o de un metal alcalino-térreo en una forma de presentación resistente al jugo gástrico, que se escoge en particular entre el conjunto que se compone de un gránulo resistente al jugo gástrico, una tableta resistente al jugo gástrico, una cápsula resistente al jugo gástrico, un granulado resistente al jugo gástrico y un polvo resistente al jugo gástrico.

14. Procedimiento para la producción de una composición para la utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13, que comprende una etapa de cristalización de la xilosa isomerasa en presencia de por lo menos una sal de un metal alcalino-térreo y/o de un cierto metal, siendo la xilosa isomerasa cristalina secada y eventualmente pulverizada, y siendo formulada como una forma de presentación farmacéutica, en particular escogida entre el conjunto que se compone de un gránulo resistente al jugo gástrico, una tableta resistente al jugo gástrico, una cápsula resistente al jugo gástrico, un granulado resistente al jugo gástrico y un polvo resistente al jugo gástrico.

15. Composición para la utilización, obtenible según un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14.