Tratamiento de glucogenosis de tipo II.

α-Glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano,

o para uso en un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde el ser humano es CRIM (material immunoreactivo de reacción cruzada)-positivo para la α-glucosidasa ácida endógena.

Tratamiento de glucogenosis de tipo II Antecedentes de la invención

La glucogenosis de tipo II (GSD-II) (también conocida como enfermedad de Pompe o deficiencia de maltasa ácida) es un trastorno muscular genético letal causado por una deficiencia de la a-glucosidasa ácida (GAA), una enzima lisosomal de degradación del glucógeno (Hirschhorn, R., Glycogen storage disease type II: acid a-glucosidase (acid maltase) deficiency" en Scriver, C. R. et al., (eds) The Metabolic and Molecular Basis of Inherited disease, 7% Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1995, pág. 2443-2464). La deficiencia tiene como resultado la acumulación de glucógeno lisosomal en casi todos los tejidos del cuerpo, siendo los más seriamente afectados el músculo cardiaco y el esquelético. Se ha estimado que la incidencia combinada de todas las formas de GSD-II es de 1:40.000 y la enfermedad afecta a todos los grupos sin que haya una predilección étnica (Martiniuk, F. et al., Amer. J. Med. Genet. 79:69-72 (1998)\ Ausems, M.G.E.M et al., Eur. J. Hum. Genet. 7: 713-716 (1999)).

Clínicamente, GSD-II abarca una serie de fenotipos que difieren según la edad de inicio, los órganos afectados y la gravedad clínica, generalmente en correspondencia con la cantidad residual de actividad de GAA. En su presentación más grave (GSD-II infantil, o enfermedad de Pompe, en el que existe menos de un 1% de la actividad de GAA normal), los niños están afectados por una miocardiopatía hipertrófica, debilidad muscular generalizada e hipotonía secundaria a la acumulación masiva de glucógeno en los músculos cardíaco y esquelético (para revisión, véase Hirschhorn, anterior). La enfermedad progresa rápidamente, produciéndose el fallecimiento por insuficiencia cardíaca normalmente al año de edad. Las formas de la enfermedad en la juventud (1-10% de la actividad normal de la GAA) y en de inicio en la edad adulta (10-40% de la actividad normal de la GAA) se caracterizan por ausencia de afectación cardíaca grave, edad de inicio más tardía y progresión más lenta, pero la eventual afectación de los músculos respiratorios o de las extremidades tiene como resultado una morbilidad y mortalidad significativas para los individuos afectados.

Se han empleado estrategias de tratamientos con fármacos, manipulaciones de la dieta y trasplantes de médula ósea como medio para el tratamiento de la GSD-II, sin un éxito significativo (Hug, G. et al., Birth Defects Org. Ser. 9: 160-183 (1967); Slonim, A. E, et al., Neurology 33:34 (1983); Watson, J. G. et al., N. Engl. J. Med. 314:385 (1986)). Los primeros intentos para sustituir la enzima tampoco tuvieron éxito (Hug., G. y Schubert, W. K., J. Clin. Invest. 46:1073 (1967); de Barsy, T. et al., Birth Defects Orig. Art. Ser 9:184-190 (1973); Williams, J. C y Murray A.K., Enzyme replacement in Pompe disease with an alpha glucosidase low-density lipoprotein complex, Desnick, R.J. (ed), Enzyme Therapy in Genetic Diseases: 2, Nueva York, Alan R., Liss 1980; pág. 415-423)). En Pharming Press Release de fecha 15 de Marzo del 2000 se describen los resultados de un estudio clínico en Fase II con GAA humana recombinante producida en la leche de conejos transgénicos para uso en el tratamiento de pacientes infantiles de la enfermedad de Pompo. Sigue habiendo una necesidad de un tratamiento eficaz para la GSD-II.

Compendio de la invención

La invención se refiere a las realizaciones como se definen en las reivindicaciones.

La invención se refiere a una a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde el ser humano es CRIM (material immunoreactivo de reacción cruzada)-positivo para la a-glucosidasa ácida endógena.

La invención se refiere al uso de a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde el ser humano es CRIM (material immunoreactivo de reacción cruzada)-positivo para la a- glucosidasa ácida endógena.

La invención se refiere a una a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde dicho método de tratamiento comprende determinar si el ser humano que va a ser tratado es CRIM-positivo o CRIM- negativo para la GAA endógena, donde al ser humano CRIM-positivo se le administra dicha a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante.

La invención se refiere al uso de una a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o al tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde dicho método de tratamiento comprende determinar si el ser humano que va a ser tratado es CRIM-positivo o CRIM- negativo para la GAA endógena, donde al ser humano CRIM-positivo se le administra la a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante.

La presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de la glucogenosis de tipo II (infantil, juvenil o de inicio en la edad adulta) en un individuo, mediante la administración al Individuo de una cantidad terapéuticamente eficaz de a-glucosidasa ácida (p. ej., menos de aproximadamente 15 mg de enzima por kilogramo de peso corporal, preferentemente aproximadamente 1-10 mg de enzima por kilogramo de peso corporal, más preferentemente aproximadamente 10 mg de enzima por kilogramo de peso corporal o aproximadamente 5 mg de enzima por kilogramo de peso corporal) a intervalos regulares (p. ej., mensual, bimensual, semanal, dos veces a la semana, diariamente). La a-glucosidasa ácida es a-glucosidasa ácida humana producida en células de ovario de hámster chino, preferentemente a-glucosidasa ácida humana recombinante, más preferentemente, la forma precursora de a- glucosldasa ácida humana, e incluso más preferentemente la forma precursora de a-glucosidasa ácida humana producida en células de ovario de hámster chino. La a-glucosidasa ácida se administra periódicamente (p. ej., mensualmente, bimensualmente, semanalmente, dos veces a la semana, diariamente). En las formas de realización preferidas, la a-glucosidasa ácida se administra por vía intravenosa; intramuscular; ¡ntratecal; o intraventricular.

La Invención proporciona el primer medio eficaz para tratar a un individuo con glucogenosis de tipo II.

Breve descripción de las figuras

Las Fig. 1A-1C son una serie de representaciones gráficas que representan datos longitudinales (para los primeros 16 meses de edad) sobre el desarrollo motor evaluado mediante la escala motora Infantil de Alberta (AIMS) (rombos cerrados) y la valoración de los anticuerpos frente a la a-glucosidasa ácida humana recombinante (GAArh) (rombos abiertos) en tres pacientes (paciente 1, Fig. 1A; paciente 2, Fig. 1B; paciente 3, Fig. 1C) con enfermedad de Pompe infantil que están recibiendo un tratamiento de sustitución enzimática. La flecha Indica cuándo se inició el tratamiento enzimático. Las valoraciones en la escala AIMS en pacientes normales se representan como curvas discontinuas frente a la edad (percentiles 5, 19, 25, 50, 75 y 95, de abajo a arriba).

Las Fig. 2A-2F son una serie de representaciones gráficas que representan las medidas ecocardiográficas bidimensionales longitudinales del volumen (Fig. 2A-2C) y la masa (Fig. 2D-2F) del ventrículo izquierdo en tres pacientes con enfermedad de Pompe infantil que están recibiendo tratamiento de sustitución enzimática (paciente 1, Fig. 2A y 2D; paciente 2, Fig. 2B y 2E; paciente 3, Fig, 2C y 2F). La semana 0 representa las mediciones en el momento de Inicio del tratamiento enzimático. Los rombos abiertos, medición del volumen diastólico final; rombos cerrados, medición del volumen sistólico final.

Descripción detallada de la invención

La presente memoria se refiere a métodos para tratar la glucogenosis de tipo II (GSD-II) en un individuo, mediante la administración de la enzima a-glucosidasa ácida (GAA) al individuo, así como el uso de la enzima, GAA, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la glucogenosis de tipo II. Como se describe en la presente memoria, los solicitantes... [Seguir leyendo]

1. a-Glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o para uso en un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde el ser humano es CRIM (material immunoreactivo de reacción cruzada)-positivo para la a-glucosidasa ácida endógena.

2. Uso de una a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovarlo de hámster chino para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o el tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde el ser humano es CRIM-positivo para la a-glucosidasa ácida endógena.

3. a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en un método de tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o para uso en un método de tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde dicho método de tratamiento comprende determinar si el ser humano que va a ser tratado es CRIM-positivo o CRIM-negativo para la GAA endógena, donde al ser humano CRIM-positivo se le administra dicha a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante.

4. Uso de a-glucosidasa ácida (GAA) humana recomblnante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la glucogenosis de tipo II en un ser humano, o el tratamiento de la cardiomiopatía asociada con la glucogenosis de tipo II en un ser humano, donde dicho tratamiento comprende determinar si el ser humano que va a ser tratado es CRIM-positivo o CRIM-negativo para la GAA endógena, donde al ser humano CRIM-positivo se le administra la a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante.

5. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recomblnante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4, donde la glucogenosis de tipo II es glucogenosis de tipo ll infantil, glucogenosis de tipo II juvenil, o glucogenosis de tipo II de Inicio en la edad adulta.

6. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recomblnante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 4 y 5, donde el medicamento se proporciona en una forma adecuada para la administración de menos de 15 mg de a-glucosidasa ácida por kilogramo de peso corporal.

7. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5 y 6 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 6, donde el medicamento se proporciona en una forma adecuada para la administración de 1-10 mg de a-glucosidasa ácida por kilogramo de peso corporal.

8. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, y 5 a 7 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 7, donde la a-glucosidasa ácida humana recombinante es la forma precursora de la a- glucosidasa ácida humana.

9. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 8 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 8, donde el medicamento se administra a intervalos regulares, preferiblemente mensualmente, bimensualmente, semanalmente, dos veces a la semana o diariamente.

10. La a-glucosidasa ácida (GAA) humana recombinante producida en un cultivo celular de ovario de hámster chino para uso en el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3 y 5 a 9 o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 4 a 9, donde el medicamento se prepara para ser administrado mediante una vía seleccionada entre la Intravenosa, intramuscular, intratecal e intraventricular.