Composiciones de bisfosfonato y métodos para tratar la insuficiencia cardíaca.

Un bifosfonato o una sal farmacéuticamente eficaz de este para su uso en el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca en un sujeto,

en donde el bifosfonato es para la administración por vía intravenosa u oral a una dosis de aproximadamente 40 μg//kg a aproximadamente 125 μg//kg, en donde el sujeto experimenta la fracción de eyección cardiaca mejorada.

Composiciones de bisfosfonato y métodos para tratar la insuficiencia cardíaca

Antecedentes de la invención 5

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con reducir o inhibir la disfunción cardíaca debido a la insuficiencia cardíaca mediante la administración de un compuesto de bisfosfonato. 10

Técnica relacionada con el Campo

La prevalencia de insuficiencia cardíaca ("HF") ha crecido a proporciones epidémicas según la población envejece y según los cardiólogos se han vuelto más exitosos al reducir la mortalidad de la cardiopatía isquémica, el preludio 15 más común a HF. Específicamente, más de 5.7 millones de estadounidenses sufren de insuficiencia cardíaca, y un estimado de 550, 000 nuevos casos se diagnostican cada año (Lloyd-Jones y otros, 2009) . A pesar de las opciones actuales de tratamiento, los pacientes con estadio II o III de insuficiencia cardíaca se enfrentan a una tasa de mortalidad de 2 años del 25%, mala calidad de vida, y repetidas hospitalizaciones para manejar descompensaciones agudas. La Asociación Americana del Corazón estima el costo directo e indirecto de la insuficiencia cardíaca en los 20 Estados Unidos que sea $ 37.2 billones de dólares sólo en 2009 (Lloyd-Jones y otros, 2009) .

La HF puede ser causada por muchas formas de cardiopatía. Las causas más comunes de insuficiencia cardíaca son: estrechamiento de las arterias que suministran sangre al músculo del corazón (cardiopatía coronaria) ; infarto previo (infarto de miocardio) que resulta en el tejido de la cicatriz suficientemente grande como para interferir con la 25 función normal del corazón; presión arterial alta; enfermedad de la válvula del corazón debido a la fiebre reumática antigua o una anormalidad presente en el nacimiento; enfermedad primaria del propio músculo del corazón (cardiomiopatía) ; e infección de las válvulas del corazón y/o propio músculo (endocarditis y/o miocarditis) . Cada uno de estos procesos de la enfermedad puede conducir a insuficiencia cardíaca reduciendo la fuerza de la contracción del músculo cardíaco, limitando la capacidad de las cavidades de bombeo del corazón a llenarse con sangre debido 30 a problemas mecánicos o deterioro de la relajación diastólica, o llenando las cavidades del corazón con demasiada sangre.

La disfunción cardíaca debido a cardiotoxicidad además pueden deberse a cardiopatía inducida por la radiación (RIHD) y agentes quimioterapéuticos que se deben a las intervenciones terapéuticas para tratar malignidades. La 35 cardiotoxicidad deja al corazón incapaz de bombear eficientemente la sangre por todo el cuerpo. Los síntomas de este efecto incluyen dificultad para respirar, fatiga y anemia. Estas señales indican que el corazón está teniendo dificultades para mantener su función esencial. Se ha encontrado además que la radioterapia (RT) puede causar lesiones a todos los componentes del corazón, que incluyen el daño de los pequeños vasos que suministran la sangre al corazón. Esto puede causar cicatrización en el músculo del corazón. Además, las arterias coronarias son 40 más propensas a la coagulación después de que se trata con radiación. La radiación puede dañar el revestimiento endotelial de los vasos haciéndolos formar coágulos más fácilmente. Como se indicó anteriormente, el agente quimioterapéutico usado en el tratamiento del cáncer, tales como antraciclinas, agentes alquilantes, antimetabolitos, antimicrotúbulos y etc., pueden causar además cardiotoxicidad.

45 La fisiopatología dominante asociada con HF es la disfunción sistólica, un deterioro de la contractilidad cardíaca (con una consiguiente reducción de la cantidad de sangre expulsada con cada latido del corazón) . La disfunción sistólica con dilatación compensatoria de las cavidades ventriculares resulta en la forma más común de insuficiencia cardiaca, "miocardiopatía dilatada." El contrapunto a la disfunción sistólica es la disfunción diastólica, un deterioro de la capacidad para llenar los ventrículos con sangre, que puede resultar además en insuficiencia cardíaca aun con la 50 función ventricular izquierda preservada. La insuficiencia cardíaca se asocia en última instancia con la función inadecuada de las células musculares cardiacas que implican una disminución en la capacidad de contraerse y relajarse de manera efectiva.

Muchas de las mismas afecciones subyacentes pueden dar lugar a disfunción sistólica y/o diastólica, tales como 55 aterosclerosis, hipertensión, infección viral, disfunción valvular y trastornos genéticos. Los pacientes con estas afecciones típicamente se presentan con los mismos síntomas clásicos: dificultad respirar, edema y fatiga abrumadora. En aproximadamente la mitad de los pacientes con miocardiopatía dilatada, la causa de su disfunción cardiaca es la cardiopatía isquémica debido a aterosclerosis coronaria. Estos pacientes han tenido ya sea un único infarto de miocardio o múltiples infartos de miocardio y la consiguiente cicatrización y remodelación resulta en el 60 desarrollo de un corazón dilatado e hipocontráctil.

Un hallazgo más reciente es que las citoquinas inflamatorias se elevan en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Claramente, existe una relación directa entre los niveles elevados de TNF- e IL-6 y el grado de anormalidades hemodinámicas. Del mismo modo, mientras mayor el nivel de TNF- más severos los síntomas de insuficiencia cardíaca. Curiosamente, se ha encontrado que el TNF- no se expresa por el corazón humano normal, pero se expresa en cantidades abundantes por el corazón humano que falla. Además, el TNF- puede inducir la expresión de otras citocinas inflamatorias. 5

DE-A-19738005 describe bisfosfonatos de nuevo tipo para el tratamiento de enfermedades causadas por retrovirus, insuficiencia cardíaca, cáncer y/o fibrosis quística. Se muestra que el uso de bisfosfonatos nuevos provoca un aumento en la conducción eléctrica en las células cardíacas pero no se proporciona ninguna orientación o sugerencia para aumentar la fracción de eyección en un corazón dañado. WO-A-05/002545 describe el uso de 10 bisfosfonatos capturados en micropartículas con un tamaño de aproximadamente 0.05 a 1.0 micras, tales como liposomas, en incidentes coronarios agudos, tales como, angina inestable, ruptura de la placa o infarto agudo de miocardio. Sin embargo se usa una gran cantidad de los bisfosfonatos, siendo esa 3 mg/kg, que se aumenta en gran medida cuando se compara con la dosificación usada con la presente invención y no existe ninguna enseñanza o incentivo para reducir la cantidad. 15

Numerosos compuestos se conocen por ser útiles para la prevención y tratamiento de la insuficiencia cardíaca, que incluyen antagonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) , antagonistas beta-adrenérgicos, antihipertensivos, bloqueadores de canal de calcio, diuréticos, vasodilatadores de apertura de canal de potasio, inhibidores de la renina, y antagonistas de serotonina. Sin 20 embargo, en vista de la alta prevalencia de la insuficiencia cardiaca en la población general y el mal pronóstico de estos pacientes, continúa existiendo una gran necesidad de agentes que explotan nuevos mecanismos de acción y pueden tener mejores resultados en términos de alivio de los síntomas, seguridad y mortalidad del paciente, tanto a corto plazo como a largo plazo. Los nuevos agentes pueden proporcionar un medio para lograr mejores resultados clínicos para los que tienen o están en riesgo de insuficiencia cardíaca. 25

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un bisfosfonato o una sal farmacéuticamente eficaz de este para el uso en el tratamiento o la prevención de la insuficiencia cardiaca en un sujeto, en donde el bisfosfonato es para la 30 administración por vía intravenosa o por vía oral a una dosificación de aproximadamente 40 µg/kg a aproximadamente 125 µg/kg, en donde el sujeto experimenta fracción de eyección cardiaca mejorada.

El bisfosfonato o una sal farmacéuticamente eficaz de este es adecuado para el uso en un método para tratar la hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, lesión por reperfusión isquemia e insuficiencia 35 cardíaca aguda de etiología inflamatoria, es decir, miocarditis y rechazo cardiaco agudo asociado con trasplante cardíaco en mamíferos que incluye administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un bisfosfonato o una sal farmacéuticamente eficaz de este.

El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz de este se puede usar en las composiciones farmacéuticas que 40 comprenden un portador o diluyente... [Seguir leyendo]

1. Un bifosfonato o una sal farmacéuticamente eficaz de este para su uso en el tratamiento o prevención de la insuficiencia cardiaca en un sujeto, en donde el bifosfonato es para la administración por vía intravenosa u oral a una dosis de aproximadamente 40 µg//kg a aproximadamente 125 µg//kg, en donde el sujeto 5 experimenta la fracción de eyección cardiaca mejorada.

2. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el bifosfonato es el ácido zoledrónico.

3. El bifosfonato o sal defarmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la dosificación es anualmente o semi-anualmente para la administración al sujeto.

4. E bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el sujeto exhibe un aumento en la fracción de eyección de aproximadamente 10% a 20% después de la 15 administración del ácido zoledrónico.

5. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido zoledrónico es para la administración después de una dosificación de vitamina D.

6. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde al menos otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consistente de nitratos, bloqueadores beta-adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los canales de calcio, agentes antihipertensivos, agentes reductores del colesterol, diuréticos, inhibidores de la ACE, glucósidos cardíacos, antagonistas II de la angiotensina no peptídica, antagonistas IIb/IIIa y aspirina es para la 25 administración adicional al paciente.

7. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dichos resultados de insuficiencia cardíaca de al menos una de las condiciones siguientes: hipertensión; cardiopatía isquémica; exposición a un compuesto cardiotóxico; terapia de radiación, miocarditis; 30 enfermedad de tiroides; infección viral; abuso de drogas; abuso de alcohol; periocarditis; aterosclerosis; enfermedad vascular; miocardiopatía hipertrófica; infarto agudo de miocardio; disfunción sistólica ventricular; disfunción diastólica ventricular, cirugía de derivación coronaria; disminución de la contracción del ventrículo izquierdo; un aumento en las citoquinas inflamatorias o un defecto genético.

8. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el bifosfonato es para la administración antes del diagnóstico de la insuficiencia cardiaca en el sujeto

9. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el bifosfonato es para la administración después del diagnóstico de la insuficiencia cardiaca en el sujeto 40

10. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el bifosfonato es para la administración simultáneamente con una terapia de radiación o compuesto cardiotóxico.

11. El bifosfonato o sal farmacéuticamente eficaz para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de bifosfonato se selecciona del grupo consistente de ácido zoledrónico, risedronato, alendronato, cimadronato, clodronate, tiludronato, etidronato, ibandronato, piridronato o pamidronato.