Procedimiento de tratamiento de enfermedades.

Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hiperpermeabilidad vascular en un animal en necesidad del mismo,

en la que la enfermedad o afección es hipertensión.

Procedimiento de tratamiento de enfermedades

Campo de la invención 5

La invención se refiere a una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de hipertensión.

Antecedentes 10

El endotelio vascular reviste el interior de todos los vasos sanguíneos. Actúa de superficie de separación entre la sangre y los tejidos y órganos. El endotelio forma una barrera semipermeable que mantiene la integridad del compartimiento del fluido sanguíneo, pero permite el paso de manera regulada de agua, iones, moléculas pequeñas, macromoléculas y células. La desregulación de este proceso produce la fuga vascular a los tejidos subyacentes. La 15 fuga de fluido a los tejidos que provoca edema puede tener consecuencias graves y peligrosas para la vida en una variedad de enfermedades. Por consiguiente, sería muy deseable tener un procedimiento para reducir el edema, preferentemente en su etapa más temprana, y restaurar la barrera endotelial a la fisiológica.

El documento WO 2007/009087 A2 se refiere al tratamiento de enfermedades y afecciones con una cantidad eficaz 20 de un esteroide que tiene aquellas fórmulas facilitadas en la memoria descriptiva, o una sal o éster farmacológicamente aceptable del mismo. La enfermedad o afecciones tratables incluyen enfermedades angiogénicas y afecciones del ojo, enfermedades angiogénicas y afecciones del cerebro, enfermedades inflamatorias y afecciones del ojo, enfermedades inflamatorias y afecciones del cerebro y enfermedades neurodegenerativas. 25

El documento WO 03/086178 A2 se refiere a procedimientos de disminución o inhibición de trastornos asociados a hiperpermeabilidad vascular y a procedimientos de selección de compuestos que afectan la permeabilidad, angiogénesis y estabilizan las uniones estrechas (o zonula occludens) . En un aspecto se proporciona un procedimiento de disminución o inhibición de la hiperpermeabilidad vascular en un individuo en necesidad de tal 30 tratamiento. El procedimiento incluye administrar al individuo una cantidad eficaz de un compuesto antiangiogénico seleccionado del grupo que consiste en endostatina, trombospondina, angiostatina, tumstatina, arrestina, EPO recombinante y TNP-470 conjugado con polímero. Otros compuestos antiangiogénicos se desvelan en el presente documento.

El documento US 2005/233965 A1 proporciona un procedimiento de regulación de la permeabilidad vascular. Se ha encontrado que un péptido inhibidor de cinasa activada por p21 inhibe el aumento en la permeabilidad vascular inducida por varios factores. Adicionalmente se proporcionan procedimientos de identificación de reguladores de la permeabilidad vascular. Por tanto, este péptido u otros inhibidores de cinasas activadas por p21 son útiles para tratar trastornos en los que la fuga vascular es un factor contribuyente. 40

Sumario de la invención

La invención proporciona una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables del mismo para su uso en el tratamiento de hipertensión según la 45 reivindicación 1 y una composición farmacéutica de la reivindicación 9. Adicionalmente se describe, pero no es parte de la invención, un procedimiento de inhibición de hiperpermeabilidad vascular y edema y otros efectos adversos que resultan de ellos. El procedimiento comprende administrar una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto de danazol a un animal en necesidad del mismo. La inhibición de la hiperpermeabilidad vascular según la invención incluye la inhibición de la hiperpermeabilidad causada por paracelular e 50 hiperpermeabilidad causada por transcitosis. Pruebas evidentes indican que la hiperpermeabilidad causada por transcitosis es la primera etapa de un proceso que conduce por último lugar a daño a tejidos y órganos en muchas enfermedades y afecciones. Por consiguiente, se desvelan medios de intervención tempranos en estas enfermedades y afecciones que pueden reducir, retardar o incluso prevenir posiblemente el daño a tejidos y órganos observado en ellos. 55

Adicionalmente se describe, pero no es parte de la invención, un procedimiento de modulación del citoesqueleto de células endoteliales en un animal. El procedimiento comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de danazol al animal.

“Hiperpermeabilidad vascular” se usa en el presente documento para indicar la permeabilidad de un endotelio vascular que está aumentada en comparación con los niveles basales. “Hiperpermeabilidad vascular”, como se usa en el presente documento, incluye la hiperpermeabilidad causada por paracelular y la hiperpermeabilidad causada por transcitosis.

“Hiperpermeabilidad causada por paracelular” se usa en el presente documento para indicar la hiperpermeabilidad

vascular causada por el transporte paracelular que está aumentada en comparación con los niveles basales. A continuación se describen otras características de la “hiperpermeabilidad causada por paracelular”.

“Transporte paracelular” se usa en el presente documento para indicar el movimiento de iones, moléculas y fluidos a través de las uniones interendoteliales (UIE) entre las células endoteliales de un endotelio. 5

“Hiperpermeabilidad causada por transcitosis” se usa en el presente documento para indicar la hiperpermeabilidad vascular causada por transcitosis que está aumentada en comparación con los niveles basales.

“Transcitosis” se usa en el presente documento para indicar el transporte activo de macromoléculas y constituyentes 10 plasmáticos de fase fluida acompañantes a través de las células endoteliales del endotelio. A continuación se describen otras características de la “transcitosis”.

“Nivel basal” se usa en el presente documento para indicar el nivel encontrado en un tejido u órgano normal.

“Inhibir”, “que inhibe” y términos similares se usan en el presente documento para indicar reducir, retardar o prevenir.

Un animal está “en necesidad de” tratamiento según la invención si el animal tiene actualmente una enfermedad o afección mediada por hiperpermeabilidad vascular, presenta los primeros indicios de una enfermedad o afección tal o tiene una predisposición a desarrollar una enfermedad o afección tal. 20

“Mediado” y términos similares se usan en el presente documento para indicar causado por, que causa, que participa o agravado por, hiperpermeabilidad vascular.

Breve descripción de los dibujos 25

La figura 1 muestra los niveles de DO medidos después de la incubación de células HUVEC con danazol como una medida de su capacidad para prevenir la proliferación inicial de células endoteliales.

La figura 2 muestra fotografías de las células HUVEC tomadas después de la incubación con danazol como una 30 medida de su capacidad para prevenir la formación de tubos de las células endoteliales. A = control; B = danazol 1 μM, C = danazol 10 μM, D = danazol 50 μM y E = LY294002 50 μM.

La figura 3 muestra la fluorescencia medida después del tratamiento de las células HUVEC con danazol como una medida de su capacidad para prevenir la invasión de células endoteliales. 35

Descripción detallada de las realizaciones presentemente preferidas de la invención

El endotelio es un elemento de control clave que controla el intercambio de moléculas desde la sangre al parénquima tisular. Controla en gran medida la permeabilidad de un lecho vascular particular a las moléculas 40 trasportadas por la sangre. La permeabilidad y la selectividad de la barrera celular endotelial son fuertemente dependientes de la estructura y tipo de endotelio que reviste la microvasculatura en los diferentes lechos vasculares. Las células endoteliales que revisten los lechos microvasculares de diferentes órganos presentan una diferenciación estructural que puede agruparse en tres categorías morfológicas principales: sinusoidal, fenestrada y continua.

El endotelio sinusoidal (también denominado “endotelio discontinuo”) tiene grandes huecos intercelulares e intracelulares y no tiene membrana basal, permitiendo un transporte mínimamente restringido de moléculas de la luz capilar al tejido y viceversa. El endotelio sinusoidal se encuentra en hígado, bazo y médula ósea.

Los endotelios fenestrados se caracterizan por la presencia de un gran número de aberturas transcelulares 50 circulares llamadas fenestraciones con un diámetro de 60... [Seguir leyendo]

1. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por hiperpermeabilidad vascular en un animal en necesidad del mismo, en la que la enfermedad o afección es 5 hipertensión.

2. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según la reivindicación 1 en el tratamiento de hipertensión en la aparición de uno o más signos tempranos de, o una predisposición para desarrollar, hipertensión. 10

3. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según la reivindicación 1 en el tratamiento de hipertensión inmediatamente tras el diagnóstico de hipertensión.

4. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el compuesto de danazol se administra por vía oral.

5. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales 20 farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el animal es un ser humano.

6. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según la reivindicación 5, en la que la cantidad inhibidora de 25 la hiperpermeabilidad vascular es de 1 ng a 100 mg del compuesto de danazol por día, preferentemente de 1 mg a 100 mg del compuesto de danazol por día, y más preferentemente de 10 mg a 90 mg del compuesto de danazol por día.

7. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales 30 farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según la reivindicación 6, en la que la cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular es de 10 mg a 90 mg del compuesto de danazol por día.

8. Una cantidad inhibidora de la hiperpermeabilidad vascular de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que el 35 compuesto de danazol es danazol.

9. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto seleccionado de danazol y sales farmacéuticamente aceptables de danazol para el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.