Sustancia que presenta propiedad antidepresiva.

N-carbamoil-metil-4-fenil-2-pirrolidona para ser usada en el tratamiento de la depresión.

Sustancia que presenta propiedad antidepresiva Campo de la invención.

Esta invención se refiere a medicinas, más en particular a farmacología, y específicamente a antidepresivos que mejoran selectivamente el estado de ánimo deprimido siendo las emociones asténicas dominantes manifiestadas como melancolía, apatía, disminución de la voluntad, ansiedad, miedos, especialmente en los casos en los que el cambio del estado de ánimo es relativamente fijo y estable dentro no sólo de días o de semanas, sino incluso de meses y de años, y tiene efectos sobre el comportamiento, el pensamiento, la actividad y las funciones fisiológicas del organismo.

Descripción de la técnica anterior.

El antidepresivo estándar, que se utiliza frecuentemente para el tratamiento de estados de ánimo deprimidos, es la amitriptilina (hidrocloruro de 5-(3-dimetilaminopropiliden)-1,11- dihidrodibenzocicloheptina (Mashkovsky M. D., Medications//Pharmacotherapy Aid for Physicians, P. 1, Moscú, "Medicina" Publishers, 1988, p 9-96).

La amitriptilina, como medicación estándar, tiene los siguientes inconvenientes: presencia de efectos sedantes y anticolinérgicos claramente manifestados, efecto terapéutico relativamente lento, así como el efecto directo de dependencia de la dosis que requiere aumentar continuamente las dosis, si se aplica en un curso de tratamiento, reducir gradualmente la dosis después de la supresión de la medicación, y limitaciones en las profesiones que requieren atención y en la toma rápida de decisiones.

Sumario de la invención.

El objetivo de esta invención es desarrollar una medicación que tiene una alta actividad antidepresiva combinada con la ausencia de las reacciones adversas peculiares de la amitriptilina.

En cumplimiento de dicho objetivo, es posible obtener resultados técnicos que producen un aumento del efecto antidepresivo después de una dosis, la ausencia de efectos sedantes y colinérgicoas, la evitación de la tolerancia y del síndrome de abstinencia en el tratamiento, la eliminación de limitaciones para las actividades profesionales.

Dichos resultados técnicos pueden conseguirse debido al hecho de que se utiliza como agente antidepresivo la N- carbamoil-metil-4-fenil-2-pirrolidona (fenotropilo).

El fenotropilo es conocido como sustancia que tiene actividad hipotensora (SU N° 797219, A 61 K 21/4); una sustancia que tiene actividad nootrópica (RU N° 25851, A 61 K 31/4); un agente antiisquémico (RU N° 2183117, A 61 K 31/45).

El documento WO-A-1/62726 se refiere a derivados de 2-oxo-1-pirrolid¡na. Describe el compuesto fenotropilo como compuesto número 2 en la página 67. En el documento se establece que los compuestos de fórmula I pueden ser usados para el tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo la depresión. Un grupo de compuestos, incluyendo el fenotropilo, ha sido excluido de la reivindicaciones de WO-A-1/62726 por medio de una cláusula. El documento WO-A-1/62726 no contiene datos experimentales en relación con el fenotropilo.

El documento US-A-3956314 describe fenil-2-pirrolidonas como agentes ansiolíticos y antidepresivos. Estos compuestos son estructuralmente distintos del fenotropilo.

Se desconocen las propiedades antidepresivas del fenotropilo. El fenotropilo no ha sido utilizado como medicamento para el tratamiento de depresiones.

Descripción detallada de la realización preferida.

El estudio de la actividad antidepresiva del fenotropilo se ha llevado a cabo de acuerdo con la guía Guidebook for Experimental (Preclinical) Studies of New Pharmaceuticals, del Ministerio de Salud Pública (Andreeva N. I., the Methodical Guidelines for Studying Antidepressant Activity of Pharmaceuticals, ZAO NA Remedium, 2, p. 121- 125).

Los resultados del estudio han sido procesados estadísticamente. Se han calculado los valores medios y sus desviaciones estándar para cada grupo. La fiabilidad de las diferencias entre el grupo experimental y el grupo testigo ha sido revisada por medio de un análisis de dispersión y el método de Student (Borovikov V. P., Statistics: The art of computerized analysis of data. For professionals//San Petersburgo - Piter-21. 247 p.).

Ejemplo 1. Un estudio de la acción antldepreslva del fenotropllo con el uso del método de Porsolt de desesperación conductual (Impotencia).

El método de Porsolt de desesperación conductual (Impotencia) (Porsolt R. D., Antón G., Blavet N. et. al. Behavioral despair in rats: a new model sensltlve to antldepressant treatment// Europ. J. Pharmacol. 1978-v. 47-p. 379-391) es el modelo básico para la evaluación de los antldepreslvos (Andreeva N. I., The Methodical Guidelines for Stuying Antidepressant Actlvlty of Pharmaceutlcals, // Guldebook for Experimental (Preclinical) Studies of New Pharmaceuticals, del Ministerio de Salud Pública, ZAO NA Remedlum, 2, p. 121-125). Los estudios han sido realizados sobre ratas blancas macho exogámlcas, que tienen un peso de 23 a 25 gramos. Los animales se han puesto en un depósito de agua que tiene 4 cm de diámetro y una profundidad de 6 cm, para que las ratas no puedan escapar del depósito ni encontrar un apoyo en él. La temperatura del agua se ha mantenido en el nivel de 25 °C, los experimentos se han llevado a cabo dentro del plazo de las 12 de la mañana a las 4 de la tarde. Después de entrar en el agua los animales comienzan mostrando una enérgica actividad de movimiento con el objeto de encontrar una manera de salir de la situación averslva (problemática), pero después cesan en sus intentos y adoptan una posición típica en el agua, mientras que siendo totalmente Inamovible o haciendo movimientos insignificantes necesarios para mantener sus cabezas por encima de la superficie del agua. La tasa de intensidad de la condición depresiva en esta prueba es la duración de la Inmovilidad. La condición de Inmovilidad se ha evaluado visualmente, determinando su duración a 1 minutos de las observaciones. Las sustancias que tienen actividad antidepresiva alivian esta condición reduciendo el tiempo de inmovilidad.

Los estudios se han realizado usando animales que se dividen en grupos. Los animales de los grupos experimentales recibieron dosis únicas de fenotropllo en las cantidades de 25, 5 y 1 mg/kg o la medicación de amitriptilina estándar en la cantidad de 1 mg/kg (solución de la ampolla hecha por Spofa, República Checa) en el volumen correspondiente a la dosis. Los animales del grupo de control recibieron agua destilada en la misma dosis. Todas las sustancias se han administrado por vía intragástrica 4 minutos antes de un experimento.

Se ha establecido que durante la prueba de desesperación conductual los animales del grupo testigo o control, después de haber sido puestos en un depósito de agua y haciendo Intentos activos para salir de la situación averslva, han revolucionado al estado de inmovilidad que refleja su condición depresiva. El fenotropilo en dosis Individuales de 5 y 1 mg/kg tiene un efecto antldepreslvo pronunciado durante esta prueba (ver Tabla 1). El efecto de la medicación que viene después de dosis de 5 y 1 mg/kg se ha mostrado como reducción estadísticamente fiable (en 1,6 veces) en el tiempo de inmovilidad de las ratas, en comparación con el grupo de control. La amitriptilina, como antidepresivo estándar, también ha reducido de forma fiable el tiempo de inmovilidad.

Así pues, a juzgar por su efecto antidepresivo en la prueba de impotencia conductual, el fenotropilo tiene una actividad similar a la de la amitriptilina.

Ejemplo 2. El estudio de la acción antidepresiva del fenotropilo con el uso del método de la natación involuntaria con ruedas de movimiento libre de acuerdo con Nomura.

El método de la natación Involuntaria en un depósito con ruedas de movimiento libre (Nomura S., J. Shimizu, Kinjo M. et al. A new behavioral test for antldepressant drugs // Eur. J. Pharmacol.- 1982 - v. 83.- N 3-4.-p 171-175) se usa frecuentemente para evaluar la acción de agentes antidepresivos. La instalación es un depósito que tiene unas dimensiones de 64 x 3 x 42 cm y que está dividido en cuatro secciones ¡guales en donde se encuentran las ruedas. El depósito se llena con agua a la temperatura de 25 °C, llegando a la línea media de las ruedas. Los estudios se han realizado con ratas macho blancas exogámlcas que tienen un peso 23 a 25 gramos. Las ratas se han puesto en cada sección en la posición en la que sus cabezas están opuestas a las ruedas, y luego se ha registrado la velocidad de la rueda durante 1 minutos con el uso de contadores electromecánicos. Se registra el número de revoluciones de la rueda por la rata durante 1 minutos.

Este estudio se ha llevado a cabo con los animales de grupos diferentes. Las ratas de los grupos experimentales... [Seguir leyendo]

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