Supervivencia y recurrencia del cáncer de próstata.

Un método para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en un sujeto,

comprendiendo dicho método el ensayo de una muestra que comprende células de cáncer de próstata de dicho sujeto de los niveles de expresión de seis o más genes seleccionados de entre los Genes Nos 1 a 362 de las Figuras 14 y 15, determinar, como un valor agregado, una suma de los niveles de expresión de dichos seis o más genes, y determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en dicho sujeto basándose en dicho valor agregado, donde los niveles de expresión se correlacionan con un bajo riesgo de recurrencia del cáncer, o un alto riesgo de recurrencia del cáncer.

Supervivencia y recurrencia del cáncer de próstata

Campo de la divulgación La divulgación se refiere a la identificación de los perfiles o patrones de expresión genética (o de secuencia) , con relevancia clínica en el cáncer de próstata. En particular, la divulgación se basa en la identificación de genes, o secuencias que se expresan, cuya expresión se correlaciona con la supervivencia del paciente, la recurrencia del cáncer de próstata, y/o la presencia de metástasis del cáncer de próstata. Los perfiles de expresión genética, si se plasman en expresión de ácidos nucleicos, expresión proteica, y otros formatos de expresión, se pueden utilizar para predecir la supervivencia de sujetos que padecen un cáncer de próstata. Los perfiles se pueden utilizar también en el estudio y/o el diagnóstico de las células y tejido de cáncer de próstata así como para el estudio y/o la determinación del pronóstico de un paciente. Cuando se utilizan para el diagnóstico y el pronóstico, los perfiles se utilizan para determinar el tratamiento del cáncer de próstata basándose en la probabilidad de la esperanza de vida, la recurrencia del cáncer, y/o las metástasis del cáncer.

Antecedente de la divulgación El cáncer de próstata es el cáncer diagnosticado más comúnmente en los EE. UU., con aproximadamente 240.000 nuevos pacientes diagnosticados y 40.000 muertes por cáncer cada año. El diagnóstico y manejo del cáncer de próstata es clínicamente difícil debido a la falta de conocimiento del cáncer a niveles molecular y genético y a una falta de comprensión de la progresión natural de la enfermedad.

La investigación del cáncer de próstata está limitada por fuentes inadecuadas de especímenes de tejido de cáncer de próstata disponibles para su uso en investigación, particularmente especímenes que estén bien caracterizados patológicamente, conservados apropiadamente para estudios de ARN y proteínas, y con la información clínica, patológica y del seguimiento.

Se han utilizado tratamientos quirúrgicos en el tratamiento de algunos casos de cáncer de próstata. Sin embargo, el tratamiento fallará en una parte de los pacientes. Esto se sabe por un fallo químico (elevación de PSA después del año de la cirugía) o por el desarrollo de metástasis (comúnmente en los ganglios linfáticos y hueso) . La capacidad para identificar, o predecir, un paciente post-quirúrgico, así como la probabilidad de encontrar un fallo en el PSA, la recurrencia del cáncer de próstata, y/o el desarrollo de metástasis, proporcionará múltiples beneficios al paciente.

Breve sumario de la invención La presente invención proporciona un método para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo dicho método el ensayo de los niveles de expresión en una muestra que comprende células del cáncer de dicho sujeto de seis o más genes que se seleccionan de entre los Genes Nos 1 a 362 de las Figuras 14 y 15, la determinación, como un valor agregado, una suma de los niveles de expresión de dichos seis o más genes, y la determinación el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en dicho sujeto basándose en dicho valor agregado, en el que los niveles de expresión se correlacionan con 45 un riesgo bajo de recurrencia del cáncer, o un riesgo alto de recurrencia del cáncer.

La presente invención también proporciona un método para determinar el riesgo de desarrollo de metástasis del cáncer prostático en un sujeto, comprendiendo dicho método el ensayo de los niveles de expresión en una muestra que comprende células de cáncer de próstata, de seis o más genes que se seleccionan de entre los Genes Nos 1 a 362 de las Figuras 14 y 15; la determinación, como un valor agregado, una suma de los niveles de expresión de dichos seis o más genes, y la determinación del riesgo de desarrollo de metástasis del cáncer prostático en dicho sujeto basándose en dicho valor agregado, en el que los niveles de expresión se correlacionan con un bajo riesgo de desarrollar metástasis del

cáncer de próstata, o un alto riesgo de desarrollar metástasis de cáncer de próstata.

Breve sumario de la divulgación La divulgación, que engloba los métodos de la invención, también incluye la identificación y el uso de patrones (o perfiles o “firmas”) de expresión genética (o de secuencia) que sean clínicamente relevantes para el cáncer de próstata. Los perfiles de expresión genética, que se plasman en la expresión del ácido nucleico, expresión proteica, u otros formatos de expresión, se pueden utilizar para predecir la recurrencia del cáncer de próstata y/o la supervivencia de sujetos que padecen un cáncer de próstata. En realizaciones que implican el uso de prostatectomía, la divulgación incluye métodos para predecir la probabilidad de recurrencia del cáncer de próstata, la 65 metástasis del cáncer, y/o la recurrencia de los niveles elevados de PSA.

En un aspecto, la divulgación incluye métodos para identificar, y luego utilizar, perfiles de expresión genética (o de secuencia) que proporcionan información pronóstica relativa al cáncer de próstata. Los perfiles de expresión se correlacionan con (y por lo tanto son capaces de discriminar entre) pacientes con recurrencia del cáncer buena o mala, metástasis del cáncer, y/o resultados de supervivencia. En algunas realizaciones, la divulgación incluye un método para identificar los perfiles de expresión relevantes para la recurrencia del cáncer y/o la metástasis en sujetos que padecen cáncer de próstata. En otras realizaciones, la divulgación incluye un método para comparar la expresión genética (o de secuencia) en una muestra de células de cáncer de próstata de un paciente respecto a un perfil de expresión identificado para determinar el resultado probable del paciente., tal como tras una prostatectomía. Estas realizaciones de la divulgación se puede utilizar ventajosamente para conseguir una necesidad diagnóstica no satisfecha como es la capacidad de predecir si un paciente se beneficiará probablemente de la cirugía para tratar el cáncer de próstata o si un paciente saldrá mejor con otro tipo de tratamiento o si necesitará un tratamiento adyuvante además de la cirugía.

Un ejemplo no limitante de un paciente que se beneficiará probablemente de la cirugía, tal como una prostatectomía radical, es aquel al que se le predice, por el perfil de expresión de las células de cáncer de próstata del paciente como se desvela en el presente documento, que estará libre de recurrencia y/o metástasis del cáncer después de la cirugía. De una manera relacionada, un ejemplo no limitante de un paciente del que se espera que no se beneficiará de la cirugía es aquel al que se le predice, por el perfil de expresión de sus células de cáncer de próstata como se desvela en el presente documento, que desarrollará metástasis del cáncer después de la cirugía. A modo de ejemplo, la recurrencia del cáncer de próstata suele ser en la misma localización, mientras que la metástasis frecuentemente es en una localización o tejido diferente, tal como un ganglio linfático o hueso como ejemplos no limitantes.

En más realizaciones, el método es para identificar un paciente, a partir de una población de pacientes con células de cáncer de próstata, o tras una prostatectomía, como perteneciente a una subpoblación de pacientes con una recurrencia del cáncer y/o resultado mejor (tal como un riesgo de recurrencia o metástasis menor) , con respecto a otra subpoblación, o como perteneciente a una subpoblación con una recurrencia o resultado de supervivencia peor (tal como un riesgo elevado de recurrencia o metástasis) , con respecto a otra subpoblación. El método es por lo tanto capaz de distinguir pacientes en al menos dos subpoblaciones o subtipos.

La divulgación incluye un medio no subjetivo para la identificación de pacientes con cáncer de próstata, opcionalmente después de una prostatectomía, como que tendrán probablemente una mejor o peor recurrencia del cáncer, metástasis del cáncer, y/o resultado de supervivencia, ensayando un patrón de expresión que se desvela en el presente documento. Así, donde se ha podido utilizar previamente una interpretación subjetiva (tal como la que se basa en tinción inmunohistoquímica y análisis subjetivos) para determinar el pronóstico y/o el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata, o pacientes tras la prostatectomía, esta divulgación presenta patrones de expresión objetivos, que se pueden utilizar solos o en combinación con otros criterios (subjetivos y/u objetivos) para proporcionar una evaluación más precisa de los resultados de los pacientes, incluyendo la supervivencia... [Seguir leyendo]

1. Un método para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo dicho método el ensayo de una muestra que comprende células de cáncer de próstata de dicho sujeto de los niveles de expresión de seis o más genes seleccionados de entre los Genes Nos 1 a 362 de las Figuras 14 y 15, determinar, como un valor agregado, una suma de los niveles de expresión de dichos seis o más genes, y determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en dicho sujeto basándose en dicho valor agregado, donde los niveles de expresión se correlacionan con un bajo riesgo de recurrencia del cáncer, o un alto riesgo de recurrencia del cáncer.

2. El método de la reivindicación 1 donde dicho método además comprende la selección de un tratamiento para un sujeto con la recurrencia determinada del cáncer.

3. El método de la reivindicación 1 o 2 donde dicho ensayo comprende la preparación del ARN de dicha muestra.

4. El método de la reivindicación 3 donde dicho ARN se utiliza para la PCR.

5. El método de la reivindicación 3 donde dicho ensayo comprende el uso de una matriz.

6. El método de la reivindicación 1 o 2 donde dicha muestra se disecciona del tejido extraído durante la prostatectomía.

7. El método de la reivindicación 4 donde dicha PCR es RT-PCR, opcionalmente RT-PCR en tiempo real. 25

8. El método de la reivindicación 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 7 donde dichos niveles de expresión se correlacionan con un valor de p < 0, 0001.

9. El método de la reivindicación 1 o 2 o 3 o 4 o 5 o 6 o 7 donde dicha muestra comprende células de cáncer de próstata aisladas.

10. El método de la reivindicación 2 donde dicho tratamiento comprende quimioterapia o radioterapia.

11. El método de la reivindicación 1 que comprende además

i) determinar el grado de cáncer de próstata en dicha muestra, ii) determinar el estadio de dicho cáncer de próstata en dicha muestra, o iii) ambos;

donde i) , ii) o ambos i) y ii) se realizan opcionalmente antes de determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en dicho sujeto.

12. El método de la reivindicación 11 donde la determinación del grado del cáncer de próstata comprende la determinación de una Puntuación de Gleason o el estadio del AJCC o 45 donde el método comprende la determinación del grado de cáncer de próstata por una puntuación de Gleason y se determina el estadio de cáncer de próstata de acuerdo con el estadio del AJCC para producir un análisis multivariado para determinar el riesgo de recurrencia del cáncer de próstata en dicho sujeto.

13. El método de la reivindicación 1 que comprende además la determinación de los niveles del antígeno sérico prostático (PSA) en dicho sujeto, opcionalmente antes de una prostatectomía que se utiliza para proporcionar dicha muestra que comprende células de cáncer de próstata.

14. El método de la reivindicación 1 donde se ensayan los niveles de expresión de 8 o más, 10 o más, 12 o más, 14

o más, 16 o más, 18 o más, 20 o más, 22 o más, 24 o más, 26 o más, 28 o más, 30 o más, 32 o más, 34 o más, 36 o 55 más, 38 o más, 40 o más , 45 o más, 50 o más, 55 o más, 60 o más, 65 o más, 70 o más, o 92 o más genes.

15. El método de la reivindicación 1 donde dicho ensayo comprende la determinación del nivel de expresión del Gen Nº 1, opcionalmente por medio del uso de la SEC ID Nº 1 como una sonda.

16. Un método para determinar el riesgo de desarrollar metástasis del cáncer de próstata en un sujeto, comprendiendo dicho método el ensayo de una muestra que comprende células de cáncer de próstata de dicho sujeto por los niveles de expresión de seis o más genes seleccionados de los Genes Nos 1 a 362 de las Figuras 14 y

15. la determinación, como un valor agregado, de una suma de los niveles de expresión de dichos seis o más genes, y

la determinación del riesgo de desarrollar metástasis del cáncer de próstata en dicho sujeto basándose en dicho valor agregado,

donde los niveles de expresión se correlacionan con un riesgo bajo de desarrollo de metástasis del cáncer de próstata, o un riesgo alto de desarrollar metástasis de cáncer de próstata.

17. El método de cualquier reivindicación precedente, donde la muestra comprende células de cáncer de próstata es una biopsia por aguja u otra biopsia.

Univariado Grupo de entrenamiento Grupo de ensayo

Relación de riesgo IC 95% Valor de p Relación de riesgo IC 95% Valor de p

Puntuación de riesgo (Bajo vs. Alto) 8, 3 3, 9-17, 7 <0, 0001 6, 3 2, 5-16, 0 0, 0001

Multivariado

Puntuación de riesgo (Bajo vs. Alto) 5, 2 2, 1-12, 9 <0, 0001 4, 6 1, 1-18, 4 0, 03

Grado Gleason: GS 7 vs. 6 1, 7 0, 59-4, 89 0, 32 2, 1 0, 50-8, 62 0, 32

Grado Gleason: GS 8 vs.6 1, 7 0, 49-6, 14 0, 4 5, 4 0, 73-39, 8 0, 098

Estadio AJCC 0, 62 0, 28-1, 39 0, 24 0, 65 0, 15-2, 80 0, 56

PSA Pre-op 1 0, 97-1, 08 0, 32 1, 1 1, 0-1, 14 0, 05