Sobre de mesalazina con alta carga de fármaco.

Formulación farmacéutica oral en forma de un granulado que consiste esencialmente en

- de un 92 a un 98 % en peso de mesalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,

- polivinilpirrolidona como aglutinante farmacéuticamente aceptable, y

- un recubrimiento que comprende un agente modificador de liberación,

en la que dicha formulación farmacéutica se envasa en un sobre y tiene características de liberación in vitro de mesalazina de

a) un 5 - 25 % liberado después de 15 min;

b) un 30 - 70 %, preferentemente un 40 - 60 %, liberado después de 90 min; y

c) un 75 - 100 % liberado después de 240 min;

de la cantidad total de mesalazina en la formulación medida en un sistema modelo usando un USP Paddle System 2 que funciona a 37 ºC con agitación a 100 rpm y usando un sobre de 1 g y 1000 ml de tampón de fosfato de sodio desgasificado 0,1 M pH 7,5.

Sobre de mesalazina con alta carga de fármaco Campo de la invención La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una alta carga de un fármaco activo.

En particular, se refiere a una formulación farmacéutica particulada que comprende una alta carga (es decir, con un alto % en peso de fármaco activo) de ácido 5-aminosalicílico (5-ASA, mesalamina, mesalazina) para administración oral así como a un procedimiento para producirlo y un sobre para la formulación.

Antecedentes técnicos Se conocen formulaciones farmacéuticas orales que comprenden mesalazina, que son comprimidos o bien granulados. El granulado se puede envasar en sobres. Para los propósitos de la presente invención, un "sobre" se referirá a una envoltura o bolsa para un granulado, mientras que "granulado" se refiere a partículas, granulado o partículas esferonizadas.

En la actualidad, se conocen comprimidos que contienen 250 o 500 mg de mesalazina. Típicamente, los comprimidos de 250 mg pesan aproximadamente 540 mg, es decir tienen una carga de fármaco de (250/540) % en peso = 46 % en peso. Los comprimidos que contienen hasta un 84 % en peso de mesalazina se han descrito en la solicitud de patente WO 00/44353 con el título "Pharmazeutische Zusammensetzungen".

Para sobres, Dr. Falk Pharma ha lanzado un producto que reivindica que contiene 500 mg de mesalazina en un sobre de 930 mg, correspondiente a una carga de fármaco de un 54 % en peso.

En la actualidad, a menudo se prescriben hasta 4 g de mesalazina para el tratamiento diario de enfermedades intestinales, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Si se administran 4 g de mesalazina en comprimidos de 250 mg, el paciente necesita tragar 16 comprimidos al día. De forma alternativa, se pueden administrar comprimidos de 500 mg, pero con una carga de fármaco en el intervalo del 50 %, los comprimidos pesarán aproximadamente 1 g cada uno, lo que a muchos pacientes les resulta demasiado grande para tragar.

Existe una necesidad de proporcionar un producto que permita administrar dosis diarias grandes de fármaco sin afectar de manera adversa el cumplimiento por parte del paciente.

Se conocen procedimientos para fabricar formulaciones farmacéuticas orales que comprenden mesalazina a escala industrial. Sin embargo, los procedimientos conocidos de fabricación necesitan un gran número de etapas de producción para lograr un producto que tenga unas características de liberación deseables. Esto da lugar a una fabricación engorrosa y cara.

Divulgación de la invención Estos problemas y otros mencionados a continuación se tratan por los aspectos de la invención.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral en forma de granulado y envasada en un sobre que consiste esencialmente en un 92 -98, preferentemente un 94 -96 % en peso de mesalazina, polivinilpirrolidona como aglutinante farmacéuticamente aceptable, y un recubrimiento que comprende un agente modificador de la liberación.

Estos aspectos proporcionan una composición farmacéutica de alta carga.

Para los propósitos de la presente invención, "mesalazina" también engloba sales farmacéuticamente aceptables de la misma, tales como las que se mencionan en el documento WO 97/23199 p. 15, 1. 17 -p. 6, 1. 12.

La formulación es en forma de granulado.

La formulación farmacéutica de la presente invención Povidona en una cantidad seleccionada de un 1; 2; 3; 4; 5; 6 y un 7 % en peso. De acuerdo con un aspecto preferente, preferentemente la formulación comprende un 3 -7; más preferentemente un 4 -6; lo más preferente un 5 % en peso de Povidona.

De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica contiene además un recubrimiento que comprende un agente modificador de la liberación, tal como etilcelulosa, cera de carnauba, goma laca o una mezcla de cualquiera de estas. Es preferente etilcelulosa.

El recubrimiento seleccionado depende, entre otros, del patrón de liberación deseado. Se puede elegir de materiales de barrera limitantes del paso, por ejemplo, material de recubrimiento entérico o retardado, tal como polimetacrilato, disponible comercialmente en forma de Eudragits, por ejemplo, Eudragit NE 40 D o Eudragit L 100. Cuando se usa un

polímero semipermeable, etilcelulosa es el recubrimiento más preferente.

De acuerdo con un aspecto, la formulación es una formulación de liberación sostenida.

De acuerdo con un aspecto, la proporción del peso de dicho recubrimiento con respecto al peso de dicha mesalazina o dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre un 0, 1-10 %; 0, 3-7 %; 0, 5-5 %; 0, 7-3 %; 0, 8-2 %; y un 0, 9-1, 5 %. La cantidad de recubrimiento se puede ajustar hasta alcanzar el perfil de liberación deseado. Una cantidad de recubrimiento muy alta puede impedir la liberación del ingrediente activo.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que tiene características de liberación in vitro de mesalazina de al menos un 40, 50, 60, 70, 80, o 90 % liberado después de 240 min, de la cantidad total de mesalazina en la formulación, medido en un sistema modelo usando un USP Paddle System 2 que funciona a 37 º C con agitación a 100 rpm. Normalmente, es preferente una mayor liberación para garantizar la liberación eficaz en los intestinos.

De acuerdo con la presente invención, la formulación farmacéutica tiene características de liberación in vitro de mesalazina de

a) un 5 -25 % liberado después de 15 min;

b) un 30 -70 %, preferentemente un 40 -60 %, liberado después de 90 min; y

c) un 75 -100 % liberado después de 240 min;

de la cantidad total de mesalazina en la formulación, medido en un sistema modelo usando un USP Paddle System 2 que funciona a 37 º C con agitación a 100 rpm. Los parámetros de disolución para el sistema modelo fueron: Medio de disolución: 1000 ml tampón fosfato de sodio desgasificado 0, 1 M, pH 7, 5. Aparato: procedimiento USP 23 Paddle (aparato 2) Velocidad de rotación de eje: 100 rpm. Se usaron sobres de 1 g para los experimentos. De acuerdo con un primer aspecto preferente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que tiene un factor de similitud f2 superior a un número seleccionado de 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, y 70, en comparación con un estándar que tiene las características de liberación in vitro de mesalazina de a) 12 % liberado después de 15 min; b) 50 % liberado después de 90 min; y c) 85 % liberado después de 240 min;

medido en las condiciones enumeradas anteriormente. El factor de similitud f2 se define como

** (Ver fórmula) **

en el que n es el número de puntos temporales, R (t) es la media del porcentaje de ingrediente activo disuelto del estándar, y T (t) es la media del porcentaje de ingrediente activo disuelto de la formulación de acuerdo con la invención. Normalmente, el factor de similitud se considera satisfactorio si está en el intervalo de 50 -100, pero, para los propósitos de la presente invención puede ser incluso menor.

De acuerdo con un segundo aspecto preferente, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que tiene un factor de similitud f2 superior a un número seleccionado de 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, y 70, en comparación con un estándar que tiene las características de liberación in vitro de mesalazina de

d) 21 % liberado después de 15 min;

e) 68 % liberado después de 90 min; y

f) 94 % liberado después de 240 min;

medido en las condiciones enumeradas anteriormente.

De acuerdo con un aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar una formulación farmacéutica como se define anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento las etapas:

a) mezclar mesalazina con líquidos de granulación que consisten en Povidona disuelta en agua;

b) obtener el granulado por granulado, compactado o extrudido;

c) secar el granulado;

d) ajustar el tamaño del granulado según sea necesario; y e) tamizar el granulado según sea necesario; caracterizado en la etapa adicional de:

f) recubrir el granulado; y opcionalmente además:

g) tamizar el granulado recubierto;

h) purgar de aire el granulado recubierto;

y además i) envasar el granulado recubierto en un sobre.

Este procedimiento proporciona un procedimiento de fabricación sencillo para formulaciones farmacéuticas.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que se proporciona sin esferonización. Por tanto, la composición... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica oral en forma de un granulado que consiste esencialmente en -de un 92 a un 98 % en peso de mesalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, -polivinilpirrolidona como aglutinante farmacéuticamente aceptable, y -un recubrimiento que comprende un agente modificador de liberación, en la que dicha formulación farmacéutica se envasa en un sobre y tiene características de liberación in vitro de mesalazina de a) u.

5. 25 % liberado después de 15 min; b) u.

30. 70 %, preferentemente u.

40. 60 %, liberado después de 90 min; y c) u.

75. 100 % liberado después de 240 min; de la cantidad total de mesalazina en la formulación medida en un sistema modelo usando un USP Paddle System 2 que funciona a 37 º C con agitación a 100 rpm y usando un sobre de 1 g y 1000 ml de tampón de fosfato de sodio desgasificado 0, 1 M pH 7, 5.

2. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene un factor de similitud f2 superior a 30, 15 preferentemente superior a 40, más preferente superior a 50, en comparación con un estándar que tiene características de liberación in vitro de mesalazina de a) 12 % liberado después de 15 min; b) 50 % liberado después de 90 min; y c) 85 % liberado después de 240 min; 20 medido en las condiciones de la reivindicación 1.

3. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el recubrimiento comprende o consiste en etilcelulosa.

4. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la proporción

del peso de dicho recubrimiento con respecto al peso de dicha mesalazina o dicha sal farmacéuticamente 25 aceptable se selecciona de 0, 1â?"10 %; 0, 3-7 %; 0, 5-5 %; 0, 7-3 %; 0, 8-2 %; y 0, 9-1, 5 %.

5. Un procedimiento para fabricar una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende las etapas: a) mezclar mesalazina con líquido de granulación que consiste en Povidona disuelta en agua; b) obtener el granulado por granulado, compactado o extrudido; 30 c) secar el granulado; d) ajustar el tamaño del granulado según sea necesario; y e) tamizar el granulado según sea necesario; caracterizado por la etapa adicional de: f) recubrir el granulado; y opcionalmente además: g) tamizar el granulado recubierto; 35 h) purgar de aire el granulado recubierto;

y además: i) envasar dicho granulado recubierto en un sobre.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha etapa de secado c) se realiza en un secador de lecho fluidizado.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que dicha etapa de ajuste de tamaño d) se realiza por molienda.

8. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, en el que dicha etapa de tamizado e) se realiza seleccionando el granulado que pasa por un tamiz de 1, 8 mm, pero que no pasa por un tamiz de 0, 5 mm.

9. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-8, en el que dicha etapa de recubrimiento f) se realiza con etilcelulosa.

10. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-9, en el que dicha etapa de recubrimiento f) se realiza aplicando una cantidad de material de recubrimiento ajustada, de acuerdo con el área de superficie específica, que está en el intervalo 0, 09 -0, 17 mg/cm2, 0, 11 -0, 15 mg/cm2, seguido de secado.

11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que dicha etapa de tamizado g) se realiza sobre un tamiz rotatorio, preferentemente con un tamaño de de malla de 2, 5 mm.

12. La formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende una cantidad de dosificación total de mesalazina elegida del grupo que consiste en 0, 5 g; 1, 0 g; 1, 5 g; 2 g; 3 g; 4 g; 5 g; 6 g; 8 g; y 10 g.

13. La formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento de enfermedad intestinal, preferentemente enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.