Sistemas terapéuticos sólidos, estabilizados, de liberación inmediata y/o modificada para la administración oral de principios activos, excipientes o comestibles líquidos.

Un proceso para la formulación de ingredientes activos líquidos en composiciones farmacéuticas,

dietéticas o alimentarias sólidas, que comprende:

a) fundir una masa que consiste de compuestos anfifílicos sólidos o semisólidos con puntos de fusión o ablandamiento en el intervalo desde 30 a 60 °C y/o compuestos lipofílicos sólidos o semisólidos con puntos de fusión en el intervalo desde 40 a 90 °C, para obtener una solución o dispersión homogénea que se vuelve sólida o semisólida nuevamente a temperatura ambiente;

b) dispersar el ingrediente activo líquido en la matriz fundida, para obtener una solución o dispersión homogénea;

c) opcionalmente añadir a la solución o dispersión homogénea obtenida en b) otros ingredientes o excipientes farmacéuticos sólidos;

d) enfriar la solución o dispersión homogénea para obtener un sistema sólido o semisólido.

Descripción Sistemas terapéuticos sólidos, estabilizados, de liberación inmediata y/o modificada para la administración oral de principios activos, excipientes o comestibles líquidos.

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ingredientes activos líquidos en composiciones farmacéuticas, dietéticas o alimentarias sólidas.

El proceso de la invención comprende la adición del ingrediente activo líquido a una matriz y/o mezcla de matrices caracterizadas por ser sólidas a temperatura ambiente y líquidas a temperaturas en el intervalo de 30 º C a 90 º C. Dichas matrices proporcionan ambos perfiles de liberación diferentes para modular las características in vitro e in vivo de medicamentos que tienen que administrarse frecuentemente durante el día o que tienen que liberarse en lugares específicos del tracto gastrointestinal, así como dar una estabilidad notable a las materias primas usadas, particularmente cuando estas están en forma líquida. Los principio activos, excipientes o alimentos que están en forma líquida a temperatura ambiente pueden por lo tanto transformarse en la forma sólida, solos o en combinación con otros sustancias productos y/o fármacos que se conoce son poco estables cuando se formulan en la forma líquida y/o que requieren asociarse en ciertas combinaciones.

La formulación de principios activos líquidos con sistemas de matrices lipofílicas y/o anfifílicas y otros excipientes, tradicionalmente usados para obtener formulaciones farmacéuticas con buenas propiedades tecnológicas, permite obtener formas sólidas o semisólidas particularmente estables, posiblemente con perfiles de liberación inmediata o modificada, por el ajuste de la velocidad de disolución in vitro. Además, los sistemas anfifílicos y/o lipofílicos proporcionan la distribución homogénea del principio activos con características química-físicas diferentes (medicamentos lipofílicos e hidrofílicos) en las formulaciones.

La matriz resultante es capaz de estabilizar productos pobremente estables y modular constantemente y homogéneamente la liberación del ingrediente activo, y así se obtiene una cinética de liberación adecuada.

Más particularmente, las composiciones de la presente invención comprenden principio activos, excipientes o alimentos que pertenecen a la clase de aceites alimentarios, dietéticos y farmacéuticos, solos o en combinación con otros productos.

Los ejemplos de ingredientes de las composiciones de la invención comprenden aceite de canola, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de pescado, ácidos grasos omega 3; enzimas y/o coenzimas tales como quimotripsina, pancreatina, pancrelipasa, bromelina, papaina, pepsina, coenzima Q10; carnitinas tales como L carnitina, acetil carnitina, propionil carnitina; vitaminas liposolubles tales como vitamina E (alfa tocoferol) , vitamina D2-D3, vitamina A, vitamina K y varios derivados de estos; ingredientes farmacéuticos cardiovasculares activos tales como: Digosina, Metildigosina, Cinidina, Disopiramida, Mexiletina, Propafenona, Flecainida, Amiodarona, Ibopamina, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide, Clonidina, Doxazosina, Urapidil, Cadralazina, Minoxidil, Ketanserina, Hidroclorotiazida, Clortalidona, Metolazona, Xipamide, Indapamida, Fenquizona, Furosemida, Bumetamida, Piretamida, Torasemida, ácido etacrinico, Etozolina, espironolactona, canreonato de potasio, Canrenona, Xantinol nicotinato, Pentoxifilina, Nicergolina, Dihidroergocristina, Ciclandelato, Vincamina, Piribedil, Vinburnina, Buflomedil, Naftidrofuril, Pindolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Nadolol, Metoprolol, Atenolol, Acebutol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Nevibolol, Labetolol, Carvadilol, Amlodipina, Felodipina, Isradipine, Nicardipine, Nifedipine, Nimodipine, Nisoldipine, Nitrendipine, Lacidipine, Manidipine, Lercanidipine, Verapamilo, Galopamilo, Diltiazem, Fendilina, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril, Cilazapril, Fosinopril, Trantolapril, Spiropril, Delapril, Moexipril, Zofenopril, Imidapril, Losartán, Eprosartáan, Valsartán, Irbesartán, Candesartán, Telmisartán, Simvastatinaa, Pravastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Befibrato, Gemfibroxil, Fenofibrato, Colestiramina, Detastrano, Acipimox.

Antecedentes tecnológicos Las formulaciones sólidas o semisólida estabilizadas a partir de una materia prima líquida para obtener formas con diferentes liberaciones se pueden preparar de acuerdo con un número de técnicas conocidas:

1. El uso de matrices inertes, en las que el componente estructural principal es un material que tiene una gran área de superficie, capaz de portar cantidades significativas de líquidos, tales como sílices pirogénicas y/o coloidales.

2. El uso de matrices hidrofílicas, en las que el componente estructural ofrece una marcada resistencia al humedecimiento y la solubilización en fluidos biológicos, ya que el sistema tiende a formar geles y gradualmente se hincha en el tiempo.

3. El uso de matrices bioerosionables y/o biodegradables, en las que los polímeros y materiales usados gradualmente 5 sufren degradación metabólica y/o fisiológica en ciertos sitios biológicos. .

Todos los procedimientos antes mencionados sufren, sin embargo, de algunos defectos y desventajas.

Las matrices inertes requieren grandes cantidades de material para obtener un producto sólido y usualmente proporcionan 10 cinéticas de liberación no lineales sino exponenciales del ingrediente activo.

Las matrices hidrofílicas tienen al principio un perfil de disolución lineal después, tras de que una cierta parte del ingrediente activo se liberó, ellas se desvían de la linealidad de liberación y a menudo no son capaces de retener suficientes cantidades de los principios activos líquidos.

Las matrices bioerosionables y/o biodegradables requieren de la enzima y/o el ambiente biológico ideal para la liberación constante del fármaco.

El documento WO 00/76478 describe composiciones farmacéuticas de liberación controlada y sabor enmascarado que 20 contienen un ingrediente activo que comprende:

- una matriz que consiste de compuestos lipofílicos con un punto de fusión más bajo que 90 º C en la que el ingrediente activo se incorpora al menos parcialmente; -opcionalmente una matriz anfifílica; 25 -una matriz hidrofílica exterior en la que la matriz lipofílica y la matriz anfifílica opcional se dispersan; -opcionalmente otros excipientes.

Tales composiciones contienen una matriz interior lipofílica (y opcionalmente anfifílica) y una matriz exterior hidrofílica.

EP 0 514 008 describe una matriz adherente a la mucosa gastrointestinal que es sólida a temperatura ambiente y que comprende un agente viscogénico que desarrolla viscosidad cuando se pone en contacto con el agua, tan disperso al menos en la vecindad de la capa superficial de una partícula de matriz que contiene un éster de ácido graso poliglicerol o un lípido y un ingrediente activo.

La patente de Estados Unidos 5, 800, 834 describe un método para calcular las cantidades óptimas de materiales portadores y de recubrimiento requeridas para rendir mezclas líquido/polvo aceptablemente fluidas y comprimibles.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de formulaciones sólidas o semisólidas a partir de principio activos líquidos que después de la estabilización se liberan del sistema con liberación inmediata o modificada.

Este objetivo se obtuvo de acuerdo a la presente invención, mediante el uso de matrices anfifílicas y/o lipofílicas caracterizadas por temperaturas de fusión en el intervalo desde 30 º C a 90 º C y que son sólidas a temperatura ambiente al 45 menos a 25 º C. Los principios activos que tienen actividad farmacológica, excipientes o alimentos en forma líquida se pueden adicionar a, disolver o suspender en dichas matrices fundidas, para producir formulaciones sólidas o semisólidas.

Además, las matrices anfifílicas y/o lipofílicas se seleccionan y formulan adecuadamente para solidificar, estabilizar o suspender cantidades adecuadas de materias primas líquidas y para modular su liberación del sistema. Además, cualquier 50 fase de inicio rápido de la cantidad del fármaco presente en la superficie se puede equilibrar, todas las fases de liberación del sistema de pueden modular homogéneamente, lo que incluye la habilidad de la formulación de absorberse homogéneamente, sin perder la eficacia del sistema.

A partir de la fusión del... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones

1. Un proceso para la formulación de ingredientes activos líquidos en composiciones farmacéuticas, dietéticas o alimentarias sólidas, que comprende:

a) fundir una masa que consiste de compuestos anfifílicos sólidos o semisólidos con puntos de fusión o ablandamiento en el intervalo desde 30 a 60 º C y/o compuestos lipofílicos sólidos o semisólidos con puntos de fusión en el intervalo desde 40 a 90 º C, para obtener una solución o dispersión homogénea que se vuelve sólida o semisólida nuevamente a temperatura ambiente; b) dispersar el ingrediente activo líquido en la matriz fundida, para obtener una solución o dispersión homogénea; c) opcionalmente añadir a la solución o dispersión homogénea obtenida en b) otros ingredientes o excipientes farmacéuticos sólidos; d) enfriar la solución o dispersión homogénea para obtener un sistema sólido o semisólido.

2. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 1 en donde los ingredientes activos se seleccionan de aceites vegetales o animales y vitaminas liposolubles.

3. Un proceso como se reivindicó en la reivindicación 2 en donde los ingredientes activos se seleccionan de aceite de pescado, aceite de soja, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de canola, vitamina E, vitamina K.

4. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde los compuestos anfifílicos se seleccionan de macrogolglicéridos que consisten de mezclas de mono-, di-y triglicéridos y polietilen glicoles mono y diésteres y ácidos grasos poliglicosilados, hidroxiestearato de polietilen glicoles, monopalmitato de sacarosa, alcohol cetoestearílico, alcohol cetílico, ceras emulsionante no-iónicas (cetomacrogols) .

5. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde los compuestos lipofílicos se seleccionan de mono-, di-y triglicéridos behenato o gliceril palmitoestearato, aceite de ricino hidrogenado, ácido esteárico, cera carnauba, cera blanca, cera amarilla.

6. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde el ingrediente activo líquido se adiciona a una masa fundida que consiste de compuestos anfifílicos solamente.

7. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que el ingrediente activo líquido se adiciona a una masa fundida que consiste de compuestos lipofílicos.

8. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en donde el ingrediente líquido activo se adiciona a una masa fundida que consiste de una mezcla compuestos anfifílicos y compuestos lipofílicos .

9. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde a la masa fundida se adicionan además ingredientes farmacéuticos activos o excipientes en polvo, sólidos o semi-sólidos seleccionados de enzimas, coenzima Q10, vitaminas, carnitina y derivados, almidones, sílice, celulosas microcristalinas , lubricantes.

10. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde la formulación final se obtiene al enfriar la masa fundida en cápsulas de gelatina duras o suaves.

11. Un proceso como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en donde la formulación final se obtiene por granulación seguida por compresión o distribución del granulado en la forma de dosificación.

12. Un proceso como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde a la masa fundida se adicionan además los ingredientes sólidos farmacéuticos activos seleccionados de Digossina, Metildigossina, Cinidina, Disopiramida, Mexiletina, Propafenona, Flecainida, Amiodarona, Ibopamina, Dinitrato de isosórbide, mononitrato de isosórbide, Clonidina, Doxazosina, Urapidil, Cadralazina, minoxidil, Ketanserina, Hidroclorotiazida, Clortalidona, Metolazona, Xipamida, Indapamida, Fenquizona, Furosemida, Bumetamida, Piretamida, Torasemida, Ã?cido etacrínico, Etozolina, espironolactona, canreonato de potasio, Canrenona, Nicotinato de Xantinol, Pentoxifilina, Nicergolina, Dihidroergocristina, Ciclandelato, Vincamina, Piribedil, Vinburnina, Buflomedil,

Naftidrofuril, Pindolol, Propranolol, Timolol, Sotalol, Nadolol, Metoprolol, Atenolol, Acebutol, Betaxolol, Bisoprolol, Celiprolol, Nevibolol, Labetolol, Carvadilol, Amlodipina, Felodipina, Isradipina, Nicardipina, Nifedipina, Nimodipina, Nisoldipina, Nitrendipina, Lacidipina, Manidipina, Lercanidipina, Verapamilo, Galopamilo, Diltiazem, Fendilina, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Perindopril, Ramipril, Quinapril, Benazepril, Cilazapril, Fosinopril, Trantolapril, Spiropril, Delapril, Moexipril, Zofenopril, Imidapril, Losartán, Eprosartán, Valsartán, Irbesartan, Candesartán, Telmisartán, Simvastatinaa, Pravastatina, Lovastatina, Fluvastatina, Atorvastatina, Befibrato, Gemfibroxil, Fenofibrato, Colestiramina, Detastrano, Acipimox.