Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina.

Un sistema terapéutico transdérmico que comprende

1) una capa de soporte,

2) al menos una capa adhesiva que contiene fármaco que contiene una composición de aporte transdérmico de fármaco que comprende

i. de 1 a 20% en peso de buprenorfina, basado en el peso total de la composición,

ii. un componente adhesivo, que preferiblemente forma una masa amorfa, que comprende un polímero acrílico reticulado y un polímero acrílico no reticulado en una relación de 10 a 90 partes en peso a 90 a partes en peso,

iii. y de 1 a 50% en peso de un mejorador de la penetración, basado en el peso total de la composición, que comprende un cetoácido, y

3) opcionalmente al menos una capa adhesiva adicional, y

4) también opcionalmente, una cubierta de separación.

Sistema terapéutico transdérmico que comprende buprenorfina

La invención trata de un sistema terapéutico transdérmico (TTS, por sus siglas en inglés) que comprende buprenorfina. La invención se refiere además a un método de fabricación de un TTS que comprende buprenorfina. El sistema terapéutico transdérmico se usa para la administración transdérmica de buprenorfina y análogos de la misma. En particular, la invención se refiere al uso de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) con propósitos analgésicos.

Notas generales:

La buprenorfina es un derivado de tebaína con potente analgesia, de aproximadamente veinticinco a cuarenta veces más potente que la morfina. Su efecto analgésico se debe a la actividad agonista parcial en receptores de p- opioides. La buprenorfina se administra comúnmente mediante inyección intramuscular, infusión intravenosa, a través de un parche transdérmico, como un comprimido sublingual o una solución oral líquida etanólica. Dependiendo de la forma de aplicación, la buprenorfina está indicada para el tratamiento de dolor crónico de moderado a intenso o para la analgesia per¡operatoria. Sin embargo, la buprenorfina como analgésico tiene la desventaja de que no es adecuada para la administración oral, debido al metabolismo de primer paso muy alto. Para el tratamiento del dolor crónico, se prefieren así las formulaciones transdérmicas, que se pueden usar tanto para el dolor canceroso crónico como para el dolor no maligno, tal como dolor musculoesquelético o neuropático, crónico. Para controlar el aporte de buprenorfina y para permitir una liberación constante del fármaco al paciente, se ha mostrado que los sistemas matriciales transdérmicos son particularmente útiles para la administración de buprenorfina.

Los sistemas de aporte transdérmico y más específicamente los sistemas terapéuticos transdérmicos que también se denominan en la presente memoria TTS, tales como parches transdérmicos, han resultado ser ventajosos en la administración y el aporte de agentes farmacéuticamente activos, tales como buprenorfina. Una de las razones de esto es que los sistemas de aporte transdérmico evitan la metabolización hepática del agente farmacéuticamente activo, que se observa frecuentemente durante la administración oral de un agente farmacéuticamente activo. Como consecuencia, durante la administración de un agente farmacéuticamente activo a través de un sistema de aporte transdérmico el hígado se alivia y se evitan efectos secundarlos gastrointestinales. Adlclonalmente, en comparación con la administración no transdérmlca, habltualmente se requiere menos agente farmacéuticamente activo para tener el mismo efecto. Por otra parte, los sistemas de aporte transdérmlco proporcionan un nivel en sangre más constante del agente farmacéuticamente activo ya que dicho agente es Inmediatamente eficaz de modo sistémico al penetrar a través de la piel. Finalmente, los sistemas de aporte transdérmlco Incrementan la aceptación terapéutica de los pacientes debido a su aplicación fácil y cómoda.

Clases disponibles comercialmente de adhesivos piezosensibles (PSA, por sus siglas en inglés) para el uso en aplicaciones de contacto con la piel tales como TTS son polímeros acríbeos, polímeros de polllsobutileno (PIB, por sus siglas en inglés) y polímeros de silicona. Sin embargo, los sistemas de aporte transdérmlco comunes tienen la desventaja de que a menudo no proporcionan suficiente poder adhesivo para permanecer unidos a la piel de un paciente durante un período de tiempo necesario para la administración del fármaco, que puede ser de tres a siete días.

Además, la buprenorfina tiene la desventaja de que es extremadamente pobre en la absorción percutánea. Así, habitualmente requiere la adición de mejoradores de la penetración, que sin embargo pueden provocan irritación cutánea. Por otra parte, los sistemas transdérmlcos disponibles comercialmente para la administración de buprenorfina tienen varias desventajas. Los niveles del fármaco en plasma sanguíneo obtenidos a menudo son bien demasiado bajos para tratar el dolor intenso o crónico o bien no permanecen constantes altos niveles en plasma sanguíneo durante todo el período de uso. Puesto que los parches de buprenorfina para el aporte transdérmico del fármaco se aplican habitualmente para durar 72 horas o más y hasta siete días, se necesitan parches transdérmicos que puedan actuar durante el tiempo requerido para el aporte transdérmico de buprenorfina para hacer innecesaria la administración frecuente de nuevos parches.

Un parche transdérmico adecuado para la administración de buprenorfina a lo largo de varios días requiere además que la fuerza adhesiva sea suficiente para permanecer unido a la piel de un paciente durante el período de tiempo requerido sin provocar irritación cutánea. Además, el parche transdérmico debe ser cómodo para el paciente incluso en aplicaciones a largo plazo, así también después de estar unido a la piel durante varios días.

Como consecuencia, existe una necesidad de un sistema terapéutico transdérmico para la administración de buprenorfina, que tenga gran fuerza adhesiva, proporcione niveles de fármaco en plasma sanguíneo altos y constantes, que sea cómodo para el usuario sin provocar irritación cutánea y que no tenga las desventajas analizadas anteriormente.

EP 792 145 B1 se refiere a la reabsorción transdérmica de sustancias activas tales como buprenorfina desde aplicaciones transdérmicas que comprenden agentes auxiliares que tienen un efecto de incremento de la absorción y que está presente como una masa fundida superenfriada.

EP 43 19 B1 se refiere a sistemas terapéuticos transdérmicos que comprenden buprenorfina en una capa de depósito adhesiva piezosensible, que comprende un disolvente para buprenorfina que permanece en el sistema en la capa de depósito que es un compuesto que tiene al menos un grupo ácido.

Objetivo de la invención:

El objetivo de la presente invención es proporcionar un TTS para la liberación controlada de buprenorfina, que resuelve los susodichos problemas. En particular, un objetivo de la presente invención es proporcionar un TTS que tenga un fuerte poder adhesivo. Un objetivo adicional es proporcionar un TTS para la administración de buprenorfina, que permanezca unido a la piel durante el tiempo de la administración de buprenorfina y sin provocar irritación cutánea. El objetivo es además proporcionar un sistema transdérmico, que tenga una alta liberación de buprenorfina y así sea eficaz para proporcionar un nivel de fármaco constante en el paciente, que sea eficaz para aliviar el dolor durante todo el período de uso.

Descripción de la invención:

Los inventores han encontrado sorprendentemente que un TTS para la administración de buprenorfina que comprenda una capa adhesiva que comprenda un polímero acrílico reticulado y un polímero acrílico no reticulado y que comprenda además un mejorador de la penetración que comprenda un cetoácido resuelve los problemas anteriores. Tal TTS es particularmente útil para proporcionar un nivel constante del ingrediente activo en plasma sanguíneo y un aporte de fármaco continuo durante más de tres días (> 72 h) y preferiblemente más de cuatro días (> 96 h) mientras que al mismo tiempo proporciona un poder adhesivo óptimo y mayor comodidad al paciente durante todo el período de uso.

Los susodichos objetivos se han resuelto así sorprendentemente en la presente invención mediante el suministro de un sistema terapéutico transdérmico que comprende

1) opcíonalmente una capa de soporte,

2) al menos una capa adhesiva que contiene fármaco que contiene una composición de aporte transdérmico de fármaco que comprende

i. de 1 a 2% en peso de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, basado en el peso total de la composición,

ii. un componente adhesivo, que preferiblemente forma una masa amorfa, que comprende un polímero acrílico reticulado y un polímero acrílico no reticulado en una relación de 1 a 9 partes en peso a 9 a 1 partes en peso,

y

iii. de 1 a 5% en peso de un mejorador de la penetración, basado en el peso total de la composición, que comprende un cetoácido,

3) opcionalmente al menos una capa adhesiva adicional, y

4) también opcionalmente, una cubierta de separación.

En realizaciones preferidas, la composición de aporte transdérmico de fármaco comprende además un solubilizador y/o adherente.

La presente invención se refiere además a un método para producir un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa de soporte, al menos una capa adhesiva y una cubierta de separación,... [Seguir leyendo]

1. Un sistema terapéutico transdérmico que comprende

1) una capa de soporte,

2) al menos una capa adhesiva que contiene fármaco que contiene una composición de aporte transdérmico de fármaco que comprende

1. de 1 a 2% en peso de buprenorfina, basado en el peso total de la composición,

ii. un componente adhesivo, que preferiblemente forma una masa amorfa, que comprende un polímero acrílico reticulado y un polímero acrílico no retlculado en una relación de 1 a 9 partes en peso a 9 a 1 partes en peso,

iii. y de 1 a 5% en peso de un mejorador de la penetración, basado en el peso total de la composición, que comprende un cetoácldo, y

3) opcionalmente al menos una capa adhesiva adicional, y

4) también opcionalmente, una cubierta de separación.

2. El sistema terapéutico transdérmlco según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero acrílico reticulado se obtiene a partir de uno o más monómeros que comprenden un éster alquílico de ácido (met)acrílico, un monómero funcional que comprende un grupo carboxi, un grupo epoxi y/o un grupo hidroxi, opcionalmente un éster vinílico, o mezclas de los mismos.

3. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 2, caracterizado porque el éster alquílico de ácido (met)acrílico se selecciona de acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de metilo y/o metacrilato de metilo, el monómero funcional se selecciona de ácido acrílico, ácido metacrílico, éster hidroxialquílico de ácido (met)acrílico, acrilato de 2-hidroxiletilo y/o metacrilato de glicidilo y el éster vinílico se selecciona de n-vinilpirrolidona y/o acetato

de vlnllo.

4. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque el polímero acrílico no reticulado se obtiene a partir de monómeros que comprenden uno o más de un éster alquílico de ácido (met)acrílico, opcionalmente uno o más de una n-alquilacrilamida, y además opcionalmente uno o más de un éster vinílico, o mezclas de los mismos.

5. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 4, caracterizado porque el éster alquílico de ácido (met)acrílico se selecciona de acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de butilo, acrilato de metilo y metacrilato de metilo, la n- alquilacrilamida es t-octilacrilamida y el éster vinílico es acrilato de vinilo.

6. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el polímero acrílico reticulado y el polímero acrílico no reticulado están presentes en una relación de reticulado : no reticulado de 9 : 1 a 1 : 9 partes en peso, preferiblemente en una relación de 85 : 15 a 5 : 5 partes en peso, algo más preferiblemente en una relación de 8 : 2 a 6 : 4 partes en peso, más preferiblemente en una relación de 78 : 22 a 65 : 35 partes en peso, aún más preferiblemente en una relación de 76 : 24 a 67 a 33 partes en peso, y lo más preferiblemente en una relación de aproximadamente 7 : 3 partes en peso.

7. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque el cetoácido está representado por la fórmula general

R(CO)(CH2)nCOOH,

en la que

R es alquilo C1-C18, que puede ser lineal, ramificado o cíclico, preferiblemente alquilo C1-C3 lineal, lo más preferiblemente metilo, y

n es de 1 a 6, preferiblemente 2 o 3,

seleccionado preferiblemente de ácido 4-oxopentanoico y/o ácido 5-oxohexanoico, lo más preferiblemente es ácido 4-oxopentanoico.

8. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque la composición de aporte transdérmico de fármaco comprende al menos un mejorador de la penetración adicional, seleccionándose preferiblemente de ácidos grasos, ásteres de ácidos grasos, diácidos y/o ésteres monometílicos de diácidos.

9. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque la composición de aporte transdérmico de fármaco comprende de 1 a 2% en p., preferiblemente de 5 a 15% en p., de ácido levulínico y de 5 a 3% en p., más preferiblemente de 1 a 2% en p., de oleato de oleílo.

1. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque la composición de aporte transdérmico de fármaco comprende además un solubilizador, preferiblemente polivinilpirrolidona.

11. El sistema terapéutico transdérmico según la reivindicación 1, caracterizado porque el solubilizador está presente en la composición de aporte transdérmico de fármaco en una cantidad de 1 a 3% en peso, preferiblemente de 5 a 15% en peso, basado en el peso total de la composición de aporte transdérmico de fármaco.

12. El sistema terapéutico transdérmico según una cualquiera de las reivindicaciones previas, en el que la composición de aporte transdérmico de fármaco consiste en de 5 a 15% en peso de buprenorfina, de 2 a 5% en peso de un polímero acrílico reticulado, de 5 a 25% en peso de polímero acrílico no reticulado, de 5 a 15% en peso de ácido levulínico, de 1 a 2% en peso de oleato de oleílo y de 5 a 15% en peso de polivinilpirrolidona.

13. Un método para producir un sistema terapéutico transdérmico que comprende una capa de soporte, al menos una capa adhesiva y una cubierta de separación, que comprende las etapas de

1) preparar una solución que comprende

a. buprenorfina,

b. un polímero acrílico reticulable,

c. un polímero acrílico no reticulable, y

d. un mejorador de la penetración que comprende un cetoácido, y

e. opcionalmente uno o más de un solubilizador o adherente,

2) revestir la solución sobre la capa de soporte o sobre la cubierta de separación,

3) secar el revestimiento para formar la al menos una capa adhesiva, y

4) revestir la al menos una capa adhesiva con la cubierta de separación o la capa de soporte.

14. El método según la reivindicación 13, en el que la reticulación del polímero acrílico reticulable se produce cuando se seca la solución.

15. Un sistema terapéutico transdérmico obtenible mediante el método de la reivindicación 13 o 14.