Producción de películas bucodispersables.

Procedimiento para la producción de una composición, en particular de una composición farmacéutica para la aplicación oral,

que comprende las etapas de:

(i) formar una suspensión a partir de al menos un componente farmacéutico (A) y un disolvente o mezcla de disolventes (B), presentando el al menos un componente farmacéutico (A) una solubilidad de

Producción de películas bucodispersables Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, que es adecuada en particular para la formación de una película bucodlspersable, así como a una composición, en particular en forma de una película bucodispersable.

Antecedentes de la invención

La administración por vía oral de fármacos sigue representando el tipo de administración de medicamentos empleado con mayor frecuencia. Para el cumplimiento de los pacientes en el caso de administración por vía oral, el sentido del gusto y del olfato del ser humano son de gran Importancia.

Las formas de administración tradicionales son por ejemplo comprimidos o cápsulas, que se usan como sistemas de vehículo para la administración oral de fármacos. A este respecto, los comprimidos o las cápsulas se tragan por regla general, lo que implica que el paciente tenga a disposición un líquido, con el que pueda tomar esta forma de administración.

Sin embargo, precisamente en pacientes mayores y en niños existen en parte dificultades para tragar, de modo que éstos rechazan la toma de comprimidos o cápsulas o sólo los toman de mala gana. De esto resulta no con poca frecuencia un mal cumplimiento, que puede tener efectos desventajosos para la evolución de la curación o el éxito de la terapia.

También en grupos de pacientes con enfermedades psíquicas, en los que la vigilancia de la toma real de su medicación es Indispensable, la administración de formas de administración convencionales tales como comprimidos o cápsulas es problemática. Debido a la disolución retardada, tales vehículos de principios activos pueden retirarse fácilmente de la boca, sin que el personal médico de vigilancia lo note.

Para superar los problemas descritos se han desarrollado formas de administración farmacéuticas, tales como por ejemplo granulados o películas orales, que pueden tomarse sin aporte de líquido y que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal. Las películas orales se caracterizan, por ejemplo, porque presentan un grosor de capa reducido y una gran superficie y se descomponen en unos instantes en la cavidad bucal. Pueden tomarse en cualquier momento y en cualquier lugar según la necesidad del paciente también de manera discreta. Una toma simultánea de líquido no es necesaria, dado que el líquido de la saliva existente en la cavidad bucal es suficiente para disolver las películas y liberar el principio activo.

Las películas orales, que contienen principios activos farmacéuticos y no farmacéuticos, así como procedimientos para su producción se describen por ejemplo en los documentos WO 27/98, WO 27/981 y WO 3/11259.

Un problema especial en la administración de películas orales convencionales, que contienen al menos un componente o principio activo farmacéutico, es por un lado el sabor percibido a menudo como desagradable y en ocasiones como extremadamente amargo de los componentes incorporados en la misma, y por otro lado el hecho de que las películas producidas en procedimientos convencionales presentan sólo una capacidad limitada con respecto al contenido absoluto de principio activo. Esto se debe a que en las películas orales producidas de manera convencional el principio activo, siempre que deba estar contenido en una dosis alta en el medicamento, se disuelve en primer lugar en un sistema de disolvente, en el que el principio activo es muy soluble. Las películas orales, que contienen por ejemplo un principio activo en una dosis alta, extremadamente soluble en agua, se disuelven según el procedimiento conocido por el estado de la técnica en un sistema de disolución acuoso. Sin embargo, precisamente en este sentido resulta ser desventajoso que las películas orales, que contienen un principio activo muy soluble en agua, disuelto en un disolvente acuoso, no puedan secarse dando productos laminados homogéneos. Esta desventaja se muestra en particular cuando el principio activo debe estar en una alta concentración distribuido de manera homogénea en la película. El principio activo se disuelve parcial o completamente en la matriz residual mediante el aporte de calor durante el secado y/o forma una solución salina concentrada, que ya no puede secarse. También puede producirse la formación de islas de principio activo en la película, de modo que no se garantiza una distribución homogénea de los componentes en el producto laminado que forma la película.

El objetivo de la presente invención era proporcionar un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, siendo la composición adecuada en particular para la aplicación oral, presentando altas concentraciones de principio activo y estando el principio activo distribuido de manera homogénea en la composición. También era su objetivo poner a disposición una composición en particular en forma de una película bucodispersable.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a los siguientes objetos:

1. Procedimiento para la producción de una composición, en particular de una composición farmacéutica o cosmética, preferiblemente de una composición farmacéutica o cosmética para la aplicación oral, preferiblemente en forma de una película bucodispersable, que comprende las etapas de:

(i) formar una suspensión a partir de al menos un componente farmacéutico (A) y un disolvente o mezcla de disolventes (B), siendo el al menos un componente farmacéutico (A) apenas soluble o insoluble en el disolvente o mezcla de disolventes (B),

(ii) añadir al menos un agente gelificante (C) a la suspensión, pudiendo hincharse el al menos un agente gelificante (C) con el disolvente o mezcla de disolventes (B), y opcionalmente

(iii) hinchar la suspensión.

2. Procedimiento según el objeto 1, que comprende además las etapas de:

(iv) formar una película a partir de la suspensión obtenible a partir de la etapa (ii) o la etapa (iii) y

(v) secar la película.

3. Procedimiento según el objeto 1 ó 2, que comprende además la adición de al menos una sustancia adicional seleccionada del grupo compuesto por aroma, edulcorante y plastificante, siendo la al menos una sustancia adicional fácilmente soluble en el disolvente o mezcla de disolventes (B).

4. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) es un componente farmacéuticamente eficaz o una mezcla que comprende al menos un componente farmacéuticamente eficaz.

5. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque

el porcentaje del al menos un componente farmacéutico (A) se encuentra entre el 1% en peso y el 8% en peso, preferiblemente entre el 5% en peso y el 7% en peso,

el porcentaje del agente gelificante (C) se encuentra entre el 5% en peso y el 25% en peso, preferiblemente al 7,5% en peso,

en cada caso con respecto al peso seco de la composición.

6. Procedimiento según el objeto 3, caracterizado porque

el porcentaje del plastificante se encuentra entre el 2% en peso y el 15% en peso, preferiblemente al 7,5% en peso,

el porcentaje del aromatizante se encuentra entre el % en peso y el 1% en peso, preferiblemente al 7% en peso, y/o

el porcentaje del producto edulcorante se encuentra entre el % en peso y el 5% en peso, preferiblemente al 4% en peso,

en cada caso con respecto al peso seco de la composición.

7. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque la mezcla de disolventes (B) comprende al menos dos disolventes, estando el porcentaje de los disolventes en la mezcla entre un 5% (v/v) y un 1% (v/v) o entre un % (v/v) y un 5% (v/v).

8. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) es fácilmente soluble en un sistema de disolvente acuoso o sistemas de disolvente acuosos o mezclas de los mismos y el disolvente o mezcla de disolventes (B) se selecciona de alcanoles C1-C5, en particular etanol o isopropanol, acetona o mezclas de los mismos.

9. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) es fácilmente soluble en un sistema de disolvente acuoso o sistemas de disolvente acuosos o mezclas de los mismos y el disolvente (B) es una mezcla de disolventes que comprende acetona y etanol, en particular una mezcla de disolventes que comprende acetona y etanol con un porcentaje de acetona de entre el 5% (v/v) y el 95% (v/v) y un porcentaje de etanol de entre el 5% (v/v) y el 5% (v/v), con respecto a la mezcla de disolventes.

1. Procedimiento según uno de los objetos anteriores, caracterizado porque el agente... [Seguir leyendo]

Procedimiento para la producción de una composición, en particular de una composición farmacéutica para la aplicación oral, que comprende las etapas de:

(i) formar una suspensión a partir de al menos un componente farmacéutico (A) y un disolvente o mezcla de disolventes (B), presentando el al menos un componente farmacéutico (A) una solubilidad de <,1 mol/l (apenas soluble o insoluble) en el disolvente o mezcla de disolventes (B),

(ii) añadir al menos un agente gelificante (C) a la suspensión, pudiendo hincharse el al menos un agente gelificante (C) con el disolvente o mezcla de disolventes (B), y opcionalmente

(iii) hinchar la suspensión.

Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además las etapas de:

(iv) formar una película a partir de la suspensión obtenible a partir de la etapa (¡i) o la etapa (iii) y

(v) secar la película.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la adición de al menos una sustancia adicional seleccionada del grupo compuesto por aroma, edulcorante y plastificante, siendo la al menos una sustancia adicional fácilmente soluble en el disolvente o mezcla de disolventes (B).

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) es un componente farmacéuticamente eficaz o una mezcla que comprende al menos un componente farmacéuticamente eficaz, en particular en el que

el porcentaje del al menos un componente farmacéutico (A) se encuentra entre el 1% en peso y el 8% en peso, preferiblemente entre el 5% en peso y el 7% en peso,

el porcentaje del agente gelificante (C) se encuentra entre el 5% en peso y el 25% en peso, preferiblemente al 7,5% en peso,

en cada caso con respecto al peso seco de la composición, y/o porque

el porcentaje del plastificante se encuentra entre el 2% en peso y el 15% en peso, preferiblemente al 7,5% en peso,

el porcentaje del aromatizante se encuentra entre el % en peso y el 1% en peso, preferiblemente al 7% en peso, y/o

el porcentaje del producto edulcorante se encuentra entre el % en peso y el 5% en peso, preferiblemente al 4% en peso,

en cada caso con respecto al peso seco de la composición.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la mezcla de disolventes (B) comprende al menos dos disolventes, estando el porcentaje de los disolventes en la mezcla entre un 5% (v/v) y un 1% (v/v) o entre un % (v/v) y un 5% (v/v).

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) presenta una solubilidad de desde ,1 hasta >1 mol/l (fácilmente soluble) en un sistema de disolvente acuoso o sistemas de disolvente acuosos o mezclas de los mismos, y el disolvente o mezcla de disolventes (B) se selecciona de alcanoles C1-C5, en particular etanol o ¡sopropanol, acetona o mezclas de los mismos, y/o porque el componente farmacéutico (A) presenta una solubilidad de desde ,1 hasta >1 mol/l (fácilmente soluble) en un sistema de disolvente acuoso o sistemas de disolvente acuosos o mezclas de los mismos, y el disolvente (B) es una mezcla de disolventes que comprende acetona y etanol, en particular una mezcla de disolventes que comprende acetona y etanol con un porcentaje de acetona de entre el 5% (v/v) y el 95% (v/v) y un porcentaje de etanol de entre el 5% (v/v) y el 5% (v/v), con respecto a la mezcla de disolventes.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el agente gelificante (C) se selecciona del grupo compuesto por hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, Klucel®, Klucel® E, Klucel® L, Klucel® J, Klucel® G, Klucel® M, Klucel® H, Klucel® EF, Klucel® LF, Klucel® JF, Klucel® GF, Klucel® MF, Klucel® HF, Klucel® EXF, Klucel® LXF, Klucel® JXF, Klucel® GXF, Klucel® MXF, Klucel® HXF, etilcelulosa o mezclas de los mismos.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el componente farmacéutico (A) se selecciona del grupo compuesto por sumatriptán, sildenafilo, acetilcisteína, ambroxol,

citalopram, clopidogrel, losartán, mirtazapina, ácido valproico, verapamilo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, y en particular se selecciona de succinato de sumatriptán y citrato de sildenafilo, encontrándose en particular el contenido en succinato de sumatriptán o citrato de sildenafilo al 3-7% en peso, preferiblemente al 5-65% en peso, con respecto al peso seco de la composición.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores 3 a 8, caracterizado porque el plastificante se selecciona del grupo compuesto por glicerol, propilenglicol, sebacato de dibutilo, triacetina, citrato de trietilo y miristato de isopropilo así como mezclas de los mismos, preferiblemente de glicerol y propilenglicol.

Procedimiento según una de las reivindicaciones anteriores 2 a 9, caracterizado porque la formación de la película tiene lugar en un procedimiento de moldeo, estiramiento, extrusión o pulverización y el secado de la película mediante aplicación de calor, y/o la película presenta un grosor de capa húmeda de desde 4 pm hasta 6 pm, preferiblemente desde 46 pm hasta 49 pm y/o un grosor de capa seca de desde 1 pm hasta 2 pm, preferiblemente desde 14 pm hasta 18 pm.

Procedimiento para la producción de una composición farmacéutica, en particular de una composición para la aplicación oral, preferiblemente en forma de una película bucodispersable, que comprende las etapas de:

(i) proporcionar un disolvente o una mezcla de disolventes (B),

(ii) añadir al menos un edulcorante, al menos un plastificante y opcionalmente al menos un aromatizante al disolvente o mezcla de disolventes (B),

(iii) suspender al menos un componente farmacéutico (A) en la mezcla obtenible a partir de la etapa

(¡i),

(iv) añadir al menos un agente gelificante (C) que puede hincharse con el disolvente o mezcla de disolventes (B) a la mezcla obtenible a partir de la etapa (iii),

(v) hinchar la suspensión obtenible a partir de la etapa (iv),

(vi) formar una película a partir de la suspensión obtenible a partir de la etapa (v),

(vii) secar la película,

presentando el al menos un componente farmacéutico (A) una solubilidad de <,1 mol/l (apenas soluble o insoluble) en el disolvente o mezcla de disolventes (B), y estando definido el disolvente o mezcla de disolventes (B) preferiblemente tal como en una de las reivindicaciones 5 a 8.

Composición farmacéutica, en forma de una película bucodispersable, producida mediante un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, presentando la película un contenido residual del disolvente o de los disolventes (B) de menos de 5 ppm, preferiblemente menos de 2 ppm con respecto al peso seco de la película, y seleccionándose el al menos un componente farmacéuticamente activo del grupo compuesto por sumatriptán, sildenafilo, acetilcisteína, ambroxol, citalopram, clopidogrel, losartán, mirtazapina, ácido valproico, verapamilo, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o mezclas de los mismos, seleccionándose en particular del grupo compuesto por succinato de sumatriptán y citrato de sildenafilo, y encontrándose el porcentaje del al menos un componente farmacéuticamente activo entre el 5% en peso y el 7% en peso y presentando el al menos un componente farmacéutico (A) una solubilidad de desde ,1 hasta >1 mol/l (fácilmente soluble) en agua o en una mezcla de disolventes acuosa, incluyendo saliva, y presentando una solubilidad de <,1 mol/l (apenas soluble o insoluble) en el disolvente o mezcla de disolventes (B) usados para la producción de la película, en particular seleccionados de alcanoles C1-C5, preferiblemente etanol o isopropanol, acetona o mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica según la reivindicación 12, caracterizada por un porcentaje de agua de la composición farmacéutica de menos del ,5% en peso y una proporción de disolvente seleccionado de alcanoles C1-C5, en particular etanol o isopropanol, acetona o mezclas de los mismos de 2 ppm o menor.