Secernina-1 como marcador de cáncer.

Método para evaluar el cáncer in vitro, que comprende medir en una muestra de suero o plasma la concentración de:

(a) proteína secernina-1 (≥SCRN1) y/o fragmentos de la misma,

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer, y

(c) utilizar el resultado de la medición de la etapa (a), y opcionalmente de la etapa (b), en la evaluación del cáncer, en el que una concentración incrementada de proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma es indicativa de cáncer,

y en el que dicho método es un inmunoensayo de tipo sándwich.

Secernina-1 como marcador de cáncer

La presente invención se refiere a un método de ayuda en la evaluación del cáncer. Da a conocer la utilización de la proteína Secernina-1 (=SCRN1) como marcador universal de diferentes tipos de cáncer. Además, se refiere especialmente a un método para evaluar el cáncer a partir de una muestra de suero o plasma, derivado de un individuo mediante la medición de SCRN1 en dicha muestra, en la que una concentración incrementada de proteína SCRN1 y/o fragmento de la misma es indicativa de cáncer, y en la que dicho método es un ¡nmunoensayo de tipo sándwich. La medición de SCRN1 puede utilizarse, por ejemplo, en la detección precoz del cáncer o en la vigilancia de pacientes que se someten a cirugía.

El cáncer sigue siendo un importante reto para la salud pública a pesar de los avances en la detección y terapia. Las células de cáncer se caracterizan por la producción de proteínas marcadoras asociadas al cáncer. Las proteínas asociadas al cáncer se observan tanto en los tejidos como en los líquidos corporales de individuos que portan células de cáncer. Los niveles de las mismas habitualmente son bajos en los estadios tempranos del progreso carclnogénlco y se Incrementan a medida que progresa la enfermedad y sólo en raros casos se observa un nivel reducido de las proteínas durante el curso de la enfermedad. La detección sensible de estas proteínas es un enfoque ventajoso y prometedor al diagnóstico del cáncer, en particular en un diagnóstico precoz del cáncer. Los tipos de cáncer más prevalentes son el cáncer de mama (CM), el cáncer de pulmón (CP) y el cáncer colorrectal (CCR).

Los enfoques terapéuticos más importantes para los tumores sólidos son:

a) resección quirúrgica del tumor,

b) quimioterapia,

c) terapia de radiación,

d) tratamiento con compuestos biológicos, como anticuerpos antitumorales o anticuerpos antiangiogénicos, y

e) una combinación de los métodos anteriormente indicados.

La resección quirúrgica de los tumores se acepta ampliamente como tratamiento de primera línea para los tumores sólidos de estadio temprano. Sin embargo, la mayoría de cánceres se detecta sólo cuando se vuelven sintomáticos, es decir, cuando los pacientes ya se encuentran en un estadio bastante tardío de progresión de la enfermedad.

La estadlflcaclón del cáncer es la clasificación de la enfermedad en términos de extensión, progresión y gravedad. Agrupa los pacientes de cáncer de manera que puedan realizarse generalizaciones sobre el pronóstico y la elección de terapia.

Los diferentes estadios del CCR se clasificaban según los estadios de Duke A a D. Actualmente el sistema TNM es la clasificación más ampliamente utilizada de extensión anatómica del cáncer. Representa un sistema de estadificación uniforme e internacionalmente aceptado. Existen tres variables básicas: T (la extensión del tumor primarlo), N (el estado de los nodulos linfáticos regionales) y M (la presencia o ausencia de metástasis distantes).

Los criterios del TNM han sido publicados por el UICC (Unión Internacional Contra el Cáncer), Sobln L.H., Wittekind Ch. (editores), TNM Classification of Malignant Tumours, sexta edición. 22. Tras determinar el estatus de TNM, los pacientes se agrupan en estadios de enfermedad indicados por los números de Román, comprendidos entre I y IV, siendo IV el estadio de enfermedad más avanzado. La estadificación de TNM y los estadios de enfermedad de la UICC se corresponden tal como se muestra en la tabla a continuación, obtenida de Sobin y Witteking (editores), supra.

Tabla 1: interrelación entre la estadificación del TNM y los estadios de enfermedad de la UICC

Lo que resulta especialmente importante es que el diagnóstico precoz del cáncer, por ejemplo del CCR, se traduce en un pronóstico mucho mejor. En el CCR, los tumores malignos del tracto colorrectal surgen de tumores benignos, es decir del adenoma. Por lo tanto, los pacientes diagnosticados en el estadio de adenoma presentan el mejor pronóstico. Los pacientes diagnosticados incluso ya en el estadio Tis, NO, M ó T1-3, NO, M, en caso de que reciban el tratamiento correcto, presentan una probabilidad de supervivencia a 5 años tras el diagnóstico superior al

9% en comparación con una tasa de supervivencia a 5 años de sólo 1% para los pacientes diagnosticados cuando ya se encuentran presentes metástasis distantes.

Los métodos de detección actuales, incluyendo los métodos de obtención de imágenes, tales como las imágenes de rayos X o de resonancia nuclear, en teoría podrían resultar apropiados, por lo menos parcialmente, para la utilización como herramienta de cribado general. Sin embargo, resultan muy costosos y no asequibles para los sistemas sanitarios para un uso general y amplio en cribados en masa de un gran número de sujetos, en particular para sujetos sin ningún síntoma de tumor.

De esta manera, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento simple y de buena relación coste/eficacia para la evaluación de tumores, por ejemplo para identificar los individuos que se sospecha que portan cáncer. Con este fin resultaría deseable un marcador tumoral general que fuese detectable en los líquidos corporales, por ejemplo en sangre, suero o plasma, o un panel de este tipo de marcadores.

Ya se utilizan clínicamente varios marcadores tumorales séricos. Por ejemplo, el fragmento soluble de 3 kDa de la citoqueratina-19 (CYFRA 21-1), el antígeno carcinoembrionario (ACE), la enolasa específica neuronal (EEN) y el antígeno del carcinoma de células escamosas (AnCE) son los marcadores de CP más conocidos. Sin embargo, ninguno de ellos satisface los criterios de sensibilidad y especificidad requeridos de una herramienta de cribado (Thomas L., Labor und Diagnose, TH Books Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main, Alemania, 2).

Con el fin de que resulte de utilidad, un nuevo marcador diagnóstico como marcador único debe ser comparable a otros marcadores conocidos de la técnica, o mejor. Alternativamente, un nuevo marcador debe conducir a un avance en la sensibilidad o especificidad diagnóstica, o ambas, tanto en el caso de que se utilice solo como en el caso de que se utilice ne combinación con uno o más marcadores diferentes, respectivamente. La sensibilidad o especificidad diagnóstica, o ambas, de un ensayo se evalúan mejor a partir de sus características de funcionamiento de receptor, las cuales se describen en mayor detalle posteriormente.

La sangre completa, el suero o el plasma son las fuentes de muestra utilizadas más ampliamente en la rutina clínica. La identificación de un marcador tumoral precoz que ayudaría en la detección fiable del cáncer o que proporcionaría información prognóstica temprana podría conducir a un método que ayudaría mucho en el diagnóstico y en el control de esta enfermedad. Por lo tanto, existe una necesidad clínica urgente de mejorar la evaluación in vitro del cáncer y en particular del CP. Resulta especialmente importante mejorar el diagnóstico precoz del cáncer, por ejemplo del CP, ya que para los pacientes diagnosticados precozmente las tasas de supervivencia son mucho más altas que para los diagnosticados en un estadio más avanzado de la enfermedad.

La utilidad clínica de los marcadores bioquímicos en el cáncer de pulmón ha sido revisada recientemente (Duffy M.J., Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 38:225-262, 21).

En la actualidad CYFRA 21-1 se considera actualmente el mejor marcador tumoral conocido actualmente para el cáncer de pulmón. Aunque no es específico de un órgano se encuentra predominantemente en tejido pulmonar. La sensibilidad... [Seguir leyendo]

1. Método para evaluar el cáncer in vitro, que comprende medir en una muestra de suero o plasma la concentración de:

(a) proteína secernina-1 (=SCRN1) y/o fragmentos de la misma,

(b) opcionalmente otro u otros marcadores de cáncer, y

(c) utilizar el resultado de la medición de la etapa (a), y opclonalmente de la etapa (b), en la evaluación del cáncer, en el que una concentración incrementada de proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma es Indicativa de cáncer,

y en el que dicho método es un ¡nmunoensayo de tipo sándwich.

2. Método según la reivindicación 1, caracterizado por que además el método está destinado a la evaluación de cánceres como el cáncer de pulmón, ovario, endometrio, melanoma, mama, cabeza y cuello, vejiga, páncreas, colon, cérvlx, riñón y próstata.

3. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado por que además otro u otros marcadores de la etapa (b) se seleccionan de entre el grupo que consiste de Cyfra 21-1, ACE, EEN, CA 19-9, CA 125, AEP, PLProG, AnCE, NNMT, autoanticuerpos anti-p53, seprasa y DPPIV/seprasa.

4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que además la concentración se mide mediante un método ¡nmunológlco.

5. Utilización de la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma en la evaluación del cáncer in vitro, en el que una concentración Incrementada de la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma es indicativa de cáncer y en la que la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma se detecta en una muestra de suero o plasma.

6. Utilización según la reivindicación 5 en la evaluación de un cáncer seleccionado de entre el grupo que consiste de cáncer de pulmón, ovario, endometrio, melanoma, mama, cabeza y cuello, vejiga, páncreas, colon, cérvlx, riñón y próstata.

7. Utilización de un anticuerpo dirigido contra la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma en la evaluación del cáncer in vitro, en la que una concentración incrementada de la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma es indicativa de cáncer y en la que la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma se detecta en una muestra de suero o plasma.

8. Utilización de un panel de marcadores que comprende la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma y opcionalmente otro u otros marcadores del cáncer en la evaluación del cáncer in vitro, en la que una concentración incrementada de la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma es indicativa de cáncer y en la que la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma se detecta en una muestra de suero o plasma.

9. Utilización del panel de marcadores según la reivindicación 8, caracterizado por que además el otro u otros marcadores opcionales se seleccionan de entre el grupo que consiste de Cyfra 21-1, ACE, EEN, CA 19-9, CA 125, APE, PLProG, AnCE, NNMT, autoanticuerpos anti-p53, seprasa y DPPIV/seprasa.

1. Utilización del panel de marcadores según las reivindicaciones 8 y 9 en la evaluación de cáncer de pulmón, ovario, endometrio, melanoma, mama, cabeza y cuello, vejiga, páncreas, colon, cérvix, riñón y próstata.

11. Kit para llevar a cabo el método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende los reactivos necesarios para medir específicamente la proteína SCRN1 y/o fragmentos de la misma y los reactivos requeridos para medir específicamente otro u otros marcadores de cáncer.

12. Matriz biochip para llevar a cabo el método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para medir específicamente SCRN1 y otro u otros marcadores seleccionados de entre el grupo que consiste de Cyfra 21-1, ACE, EEN, CA 19-9, CA 125, AEP, PLProG, AnCE, NNMT, autoanticuerpos anti-p3, seprasa y DPPIV/seprasa, y opcionalmente reactivos auxiliares para llevar a cabo la medición.