Sales de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparación y uso de los mismos.

Sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto que tiene fórmula (I):

en la que:

Het se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, furilo y tienilo;

cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo;

n es 0, 1 ó 2; y

las sales son sales de adición de bases que se seleccionan entre el grupo que consiste en sal sódica, sal de litio, sal potásica, sal cálcica, sal de magnesio, sal de arginina, sal de lisina, sal de metanamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, sal de dibencil etilendiamina, sal de meglumina, sal de trometamina, sal de tetrametil amonio cuaternario, sal de tetraetil amonio cuaternario y sal colina.

Sales de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimiento de preparacion y uso de los mismos.

CAMPO

Esta divulgacion se refiere a sales farmaceuticamente aceptables de nuevos derivados azoicos de pirazolona biciclosustituidos, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y su uso como un agente terapeutico, particularmente como mimeticos de trombopoyetina (TPO) y agonistas del receptor de trombopoyetina.

ANTECEDENTES

La trombopoyetina (TPO) , tambien denominada factor de crecimiento y desarrollo de megacariocitos (MGDF) , factor estimulante de la trombocitopoyesis (TSF) , ligando de leucemia c-mieloproliferativa (c-Mpl) , ligando mpl, o megapoyetina, es una glicoproteina que se ha indicado para regular la produccion de plaquetas. Veanse Wendling,

F. y col., Biotherapy 10 (4) : 269-77 (1998) ; Kuter D.J. y col., The Oncologist, 1: 98-106 (1996) ; Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994) . Bajo ciertas circunstancias, la actividad de la TPO es resultado de la union de la TPO con el receptor de TPO (tambien denominado Mpl) . El receptor de TPO se ha clonado y su secuencia aminoacidica se ha descrito. Vease Vigon y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 89: 5640-5644 (1992) .

La TPO es un polipeptido glicosilado de 332 aminoacidos que desempefa una funcion clave en la regulacion de la megacariocitopoyesis, y en el proceso en el que las plaquetas se producen por megacariocitos de medula osea. Veanse Kuter y col., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994) ; Barley y col., Cell 77: 1117-1124 (1994) ; Kaushansky y col., Nature 369: 568-571 (1994) ; Wendling y col., Nature 369: 571-574 (1994) ; y Sauvage y col., Nature 369: 533-538 (1994) . La TPO se produce en el higado pero funciona principalmente en la medula osea, donde estimula la diferenciacion de las celulas madre en los progenitores de megacariocitos, y estimula la proliferacion de megacariocitos, la poliploidizacion y, en ultima instancia, entra en las plaquetas en circulacion del cuerpo. La TPO es tambien un regulador primario en situaciones que implican trombocitopenia y en una serie de estudios que incluyen recuentos plaquetarios crecientes, el tamafo plaquetario y la incorporacion de isotopos en plaquetas de animales receptores. Vease, Metcalf Nature 369: 519-520 (1994) . Especificamente, se considera que la TPO afecta a la megacariocitopoyesis de varias formas: (1) provoca un aumento del tamafo y numero de megacariocitos; (2) aumenta el contenido de ADN, las formas de poliploidia, y el numero de megacariocitos; (3) aumenta la endomitosis de megacariocitos; (4) aumenta el numero de megacariocitos maduros; (5) aumenta el porcentaje de celulas precursoras, el numero de celulas positivas pequefas de acetilcolinasterasa, el numero de celulas de medula osea. Las plaquetas son necesarias para la coagulacion de la sangre. Cuando el recuento de plaquetas es muy bajo, el paciente esta en riesgo de muerte por hemorragia catastrofica. Por lo tanto, la TPO se ha usado tanto para el diagnostico como para el tratamiento de diversos trastornos hematologicos, por ejemplo, enfermedades causadas principalmente por defectos plaquetarios. De forma analoga, La TPO puede ser util para el tratamiento de afecciones trombocitopenicas, especialmente las derivadas de la quimioterapia, radioterapia, o trasplante de medula para el tratamiento de cancer o linfoma. La lenta recuperacion de los niveles de plaquetas en los pacientes que padecen trombocitopenia es un problema grave. Es deseable proporcionar un compuesto para el tratamiento de la trombocitopenia que actue como un mimetico de TPO. Estos peptidos se disefaron para unir y activar el receptor de TPO (TPO-R) pero no tienen ninguna homologia de secuencia con la TPO natural. En los ultimos afos, se ha informado de una serie de mimeticos de TPO activos de moleculas pequefas, que incluyen derivados de poliaminas ciclicas (documento WO 00/28987) , tiazol-2-il-benzamidas (documentos WO 01/07423, WO 01/53267) , derivados azo-arilo (documentos WO 00/35446, WO 01/17349) , 2-aril-naftimidazoles (documentos WO 01/39773, WO 01/53267) , y derivados de semicarbazona (documento WO 01/34585) . En sistemas basados en celulas, cada una de estas moleculas puede activar rutas de transduccion de sefales que dependen de la presencia del receptor de TPO en la membrana celular. Ciertos tipos de compuestos pueden actuar directamente sobre el propio receptor de TPO. Se descubrio que algunos de los compuestos mas preferidos de esta serie estimulan la proliferacion y diferenciacion de las lineas celulares humanas sensibles a TPO y la TPO en cultivos de medula osea humana que tiene una concentracion por debajo de 100 nM. Varias patentes cedidas a GlaxoSmithKline describieron un analogo de trombopoyetina, eltrombopag (documentos WO 2003/098992, WO 01 089457) , con buena actividad. La presente divulgacion proporciona una serie de sales farmaceuticamente aceptables de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, que son mimeticos de TPO y agonistas del receptor de TPO mas eficaces.

La solicitud internacional N° PCT/CN2009/000001 presentada por el Solicitante de la presente invencion el 4 de enero de 2009 describio derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos novedosos y su uso como mimeticos de trombopoyetina (TPO) y agonistas del receptor de trombopoyetina. Los seis ejemplos (Ejemplo 1, Ejemplo 9, Ejemplo 15, Ejemplo 28, Ejemplo 43 y Ejemplo 52) descritos en la solicitud internacional proporcionaron los compuestos respectivamente como se indica a continuacion:

acido 2'-hidroxi-3'-[N'- (1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno) -hidrazino]-bifenil-3-carboxilico, acido 5-{2-hidroxi-3-[N'- (1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno) -hidrazino]-fenil}-furan-2-carboxilico, acido 5- (2-hidroxi-3-{N'-[3-metil-5-oxo-1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}

fenil) -furan-2-carboxilico, acido 4- (2-hidroxi-3-[N'- (3-metil-5-oxo-1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-il) -1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno) hidrazino]bifenil-furan-2-carboxilico, acido 5- (3-{N'-[1- (3, 3-dimetil-indan-5-il) -3-metil-5-oxo-1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno]-hidrazino}-2-hidroxi-fenil) -furan-2carboxilico,

acido 4-{2-hidroxi-3-[N'- (1-indan-5-il-3-metil-5-oxo-1, 5-dihidro-pirazol-4-ilideno) -hidrazino]-fenil}-tiofeno-2-carboxilico, y los esteres de los mismos.

Estos compuestos se ensayaron para mostrar una buena actividad como agonistas del receptor de TPO. Sin embargo, la solicitud internacional N° PCT/CN2009/000001 no describio las sales farmaceuticamente aceptables de 20 los compuestos.

El inventor de la divulgacion descubrio que la forma de acido libre de los derivados azoicos de pirazolona biciclosustituidos era escasamente soluble en disolventes convencionales y, por lo tanto, desventajosa para prepararse en una forma de dosificacion medicinal, limitando su biodisponibilidad in vivo. Es necesario desarrollar nuevas formas de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos para mejorar su solubilidad y absorcion farmacocinetica, que pueden usarse en la preparacion convencional de formas de dosificacion.

RESUMEN

Con el fin de superar la insuficiencia de la tecnica anterior, la presente invencion proporciona sales farmaceuticamente aceptables de nuevos derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y su uso como agente terapeutico, particularmente como mimeticos de trombopoyetina (TPO) y agonistas del receptor de trombopoyetina. Las sales tienen buena actividad para tratar la trombocitopenia, una mejor solubilidad, buena actividad in vivo, mejor

biodisponibilidad, menor toxicidad y son un buen candidato en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la trombocitopenia.

"Los compuestos de la presente divulgacion" y "las sales de la presente divulgacion" son intercambiables, ambas de las cuales son las sales farmaceuticamente aceptables de derivados azoicos de pirazolona biciclo-sustituidos como 40 se especifica en la reivindicacion 1 y se representa por la formula (I) .

en la que:

Het se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, furilo y tienilo; cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo; n es 0, 1 o 2;

las sales son sales de adicion de bases que se seleccionan entre el grupo que consiste en sal sodica, sal de litio, sal potasica, sal calcica, sal de magnesio, sal de arginina, sal de lisina, sal de metanamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, sal de dibencil etilendiamina, sal de meglumina,... [Seguir leyendo]

1. Sales farmaceuticamente aceptables de un compuesto que tiene formula (I) :

en la que:

Het se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, furilo y tienilo; cada uno de R1, R2, R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrogeno y alquilo;

n es 0, 1 o 2; y las sales son sales de adicion de bases que se seleccionan entre el grupo que consiste en sal sodica, sal de litio, sal potasica, sal calcica, sal de magnesio, sal de arginina, sal de lisina, sal de metanamina, sal de dimetilamina, sal de trimetilamina, sal de etilamina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de etanolamina, sal de piperazina, sal de dibencil etilendiamina, sal de meglumina, sal de trometamina, sal de tetrametil amonio cuaternario, sal de tetraetil amonio cuaternario y sal colina.

2. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que las sales se seleccionan entre el grupo que consiste en sal de dietilamina, sal de etanolamina, sal colina, sal de piperazina, sal de meglumina y sal de trometamina, preferiblemente sal de etanolamina, sal colina, sal de meglumina y sal de trometamina, y mucho mas preferiblemente sal de etanolamina.

3. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que n es 2.

4. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 25 en las que las sales se seleccionan entre el grupo que consiste en: 5. Proceso para preparar las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende las etapas de:

(a) disolver o suspender el compuesto que tiene la formula (I) en un disolvente organico, donde el disolvente organico se selecciona entre el grupo que consiste en metanol, etanol, acetona, acetato de etilo y

tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano;

(b) afadir una base a la mezcla con agitacion;

(c) obtener las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto que tiene la formula (1) .

6. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxido sodico, hidroxido de litio, hidroxido potasico, hidroxido de calcio, hidroxido de magnesio, lisina, arginina, metanamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etanolamina, piperazina, dibencil etilendiamina, meglumina, trometamina, tetrametil amonio cuaternario, tetraetil amonio cuaternario e hidroxido de colina, preferiblemente dietilamina, etanolamina, hidroxido de colina, piperazina, meglumina y trometamina, mas preferiblemente etanolamina, hidroxido de colina, meglumina y trometamina, y mucho mas preferiblemente etanolamina.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 5 o la reivindicacion 6, en el que la proporcion de equivalencia del compuesto que tiene la formula (I) y la base es 1:5-5:1, preferiblemente 1:1-1:3, y mas preferiblemente 1:1-1:2.

8. Composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y vehiculos y agentes diluyentes farmaceuticamente aceptables.

9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que la composicion se coadministra con una cantidad terapeuticamente eficaz de un farmaco seleccionado entre el grupo que consiste en un factor estimulador de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina y un agonista del receptor de citocina.

10. Proceso para preparar la composicion de acuerdo con la reivindicacion 8, que comprende la etapa de combinar el compuesto de la reivindicacion 1 con los vehiculos o agentes diluyentes farmaceuticamente aceptables.

11. Uso de las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto que tienen la formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en la preparacion de un agonista del receptor de trombopoyetina.

12. Sales farmaceuticamente aceptables del compuesto que tiene la formula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso como un medicamento para el tratamiento de la trombocitopenia.

13. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 12, en las que el medicamento se co-administra con un farmaco seleccionado entre el grupo que consiste en un factor estimulador de colonias, una citocina, una quimiocina, una interleucina o agonista o antagonista del receptor de citocina, un receptor soluble, un anticuerpo agonista o antagonista de receptor, o uno o mas peptidos o compuestos de moleculas pequefas que tienen el mismo mecanismo con el farmaco.

14. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 12, en las que el medicamento esta en forma de forma de dosificacion oral.

15. Las sales farmaceuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicacion 12, en las que el medicamento esta en forma de forma de dosificacion parenteral.