Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno.

Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

**Fórmula**

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(≥O)-; -X- representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de 0 a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido (con la condición de que en los casos en los que Y o Z sea un enlace de valencia, el carbonilo formado no se una directamente al átomo de nitrógeno que se une a la estructura de morfinano), o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que los R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-C12, isotiocianato, SR6, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pCO2R6, SO2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pCO2R6; R10 y R11 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R10 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de 0 a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6- C12 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria.

Remedios o agentes preventivos de la incontinencia urinaria y derivados de morfinano que presentan un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, y a un derivado de morfinano que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por la adición de un ácido.

Técnica antecedente

Recientemente, con la llegada de una sociedad más longeva, el número de pacientes que padecen micción frecuente o incontinencia urinaria se incrementa año a año. Actualmente, se utilizan como fármacos terapéuticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, fármacos anticolinérgicos tales como el hidrocloruro de propiverina, hidrocloruro de oxibutinina e hidrocloruro de flavoxato. Sin embargo se ha comunicado que estos fármacos existentes presentan efectos secundarios, como son, sequedad de boca, síntomas del sistema gastrointestinal tales como estreñimiento, síntomas cardiovasculares tales como hipotensión ortostática, retención urinaria y orina residual. Además, es preocupante que la administración de los fármacos existentes que tienen actividades anticolinérgicas, para la terapia de la micción frecuente o la incontinencia urinaria, se acompaña de disfunción cerebrovascular o demencia, se inhibe la actividad del sistema colinérgico en el cerebro, por lo que progresa la disfunción cerebrovascular o demencia per se. Por otra parte, desde el punto de vista de mejorar la calidad de vida (CDV) de los pacientes, lo cual se considera recientemente muy importante, la micción frecuente y la incontinencia urinaria han llamado la atención como síntomas que deberían ser curados definitivamente. Por lo tanto, hay una fuerte demanda del desarrollo de un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria sin efectos secundarios.

El documento EP846694A1 desvela derivados del morfinano, que tienen un grupo lateral "A" unido en la posición 6 de la estructura básica del morfinano, en los que dicho grupo lateral A se puede N sustituir por un alquilo o un carbonilo. Los compuestos de este documento se pueden utilizar como analgésicos, diuréticos, antihipertensivos, sedantes, potenciadores de la inmunidad y agentes anti-VIH.

La publicación de A.G. Hayes y col., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 24, n° 3, pp. 984- 988 (1987), informa en un estudio de selectividades del receptor de sustancias opioides, en el que estudia su bloqueo por la p-funaltrexamina (P-FNA) y su efecto sobre la producción de orina. Aunque describe que los compuestos tales como el fentanilo disminuyen la producción de orina y que el efecto del mismo se antagoniza por la p-FNA, la p-FNA por sí misma no muestra un efecto significativo de la producción urinaria.

A. Dray y R. Metsch, Brain Research, vol. 297, n° 1, pp. 191-195 (1984), informan de la morfina y la inhibición de la motilidad de la vejiga urinaria mediada centralmente en la rata. Se estudió la actividad anti-polaquiuria de la morfina y levorfanol. De manera similar, Dray y Metsch, en European Journal of Pharmacology, vol. 98, n° 1, pp. 155-156 (1984) estudian la actividad en la polaquiuria de la morfina, levorfanol y los compuestos peptídicos DAGO y DADLE.

Los derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se describen en las publicaciones de patentes japonesas N°s 41-18824 y 41-18826 junto a sus usos como analgésicos y antitusivos, y en Tetrahedron. 5, 9757 (1994), Synth. Commun. 22, 913 (1992), J. Med. Chem. 27, 1325 (1984) donde no se dice nada acerca de sus usos. Estas patentes y referencias no dicen nada sobre su uso como agentes terapéuticos o profilácticos para la micción frecuente o la incontinencia urinaria. Se sabe que aunque la morfina es similar a los compuestos de la presente invención en cuanto a que tiene una estructura morfinano pero que no tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y tiene una actividad de inhibición del reflejo de micción (J. Pharm. Exp. Ther. 254(1984) etc.), tiene fuertes efectos secundarios tales como dependencia farmacológica, estreñimiento y por lo tanto, no se utiliza como agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria.

Divulgación de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico y profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, que tenga un alto efecto terapéutico o profiláctico y en el que se hayan mejorado los efectos secundarios, así como proporcionar un procedimiento para la terapia o profilaxis de la enfermedad, su uso para la enfermedad, y un nuevo compuesto útil para la terapia o profilaxis de la enfermedad.

Para alcanzar el objetivo descrito anteriormente, los presentes inventores han estudiado intensamente para descubrir nuevos derivados del morfinano que tienen un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, y que cualquiera de ellos incluidos estos derivados del morfinano inesperadamente tienen un alto efecto terapéutico o profiláctico sobre la micción frecuente o la incontinencia urinaria, se pueden administrar por vía oral, lo cual es ventajoso para la administración a largo plazo, y están libres de efectos secundarios tales como dependencia a fármacos y estreñimiento, completando de esta manera la presente Invención.

Es decir, la presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para la micción frecuente o la incontinencia urinaria, que comprende como un ingrediente eficaz un derivado de morfinano que tiene un.grupo heterocíclico que contiene nitrógeno de la Fórmula (I):

(I)

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R8 independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7; aralquiloxi C7-C13 o alcanoiloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(=)-; -X- representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma puede sustituirse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace ¡nsaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustituyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo Ce-Ci2, aralquilo C7-C13, aralquiloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)PCOR6, (CH2)PC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo Ce-Ci2, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)pOR6, (CH2)PCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)pC2R6; R1 y R11 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R1° es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-Ci2 o aralquilo C7-C13;... [Seguir leyendo]

1. Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo Ce-Ci2, aralquilo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalqullo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 Independientemente son hidrógeno, hldroxl, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxl C7-C13 o alcanoiloxl C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(=)-; -X- representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxfgeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace ¡nsaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de a 8; R4 es o son (a) un sustltuyente o sustituyeles en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalquilalquilo C7-C13, arilo Ce-Ci2, aralquilo C7-C13, aralqulloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxl, ciano, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)PCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxígeno para formar carbonHo o sulfóxldo (con la condición de que en tas casos en tas que Y o Z sea un enlace de valencia, el carbonita formado no se una directamente al átomo de nitrógeno que se une a la estructura de morfinano), o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tlocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sultana, o entre tas R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado plrldlna, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado clclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado clclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que tas R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-Ci2, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1-C3, (CH2)pOR6 o (CH2)PC2R6; R1 y R11 se unen para formar-O-, -S- o -CH2-, o R1 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi 1-C5; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo Ce- Ci2 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria.

2. Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), únicamente uno de Y y Z es -C(O)- y el otro es un enlace de valencia.

3. Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), tanto Y como Z son -C(=)-.

4. Uso de un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una

sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o

una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o

incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 3, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; y dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado clclopropano, anillo de condensado de clclobutano, anillo condensado clclopentano, anillo condensado clclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado clclohexeno, anillo condensado clcloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.

5. Uso de un derivado de morflnano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocícllco que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 3, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, ciclopropilmetllo, ciclobutilmetilo, clclopentilmetilo, clclohexilmetilo, alilo o prenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benclloxi, acetoxl o proplonoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k es un número entero de a 6, dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5; R5 Independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro metilo, etilo, propilo, bencllo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR, SOR6, SO2R6, (CH2)pOR6, (CH2)PCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R y R11 se unen para formar -O-, o R1 es hidrógeno y Rf1 es hidrógeno, hidroxi o metoxi

6. Uso de un derivado de morflnano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heteroclclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicha Fórmula (I), tanto Y como Z son enlaces

de valencia.

7. Uso de un derivado de morflnano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, alquilo Cr C5, aralquilo C7-Ci3, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5); dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5

8. Uso de un derivado de morflnano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una

sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un producto farmacéutico o una composición farmacéutica para la terapia o profilaxis de micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria de acuerdo con la reivindicación 6, en el que en dicha Fórmula (I), R1 es hidrógeno, metilo,

etilo, propilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, 2-furanilmetilo, 2-furaniletilo, 2-furanilpropilo, 3-furanilmetilo, 3-furaniletilo,

3-furanilpropilo, 2-tiofenilmetilo, 2-tiofeniletilo, 2-tiofenilpropilo, 3-tiofenilmetilo, 3-tiofeniletilo, 3-tiofenilpropilo, 2- piridinilmetilo, 2-piridiniletilo, 2-piridinilpropilo, 3-piridinilmetilo, 3-piridiniletilo, 3-piridinilpropilo, 4-piridinilmetilo 4- piridiniletilo o 4-piridinilpropilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k es un número entero de a 6; dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5 y otros R4 son independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo, R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo, etilo, propilo, bencilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R , (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R1° y R11 se unen para formar -O-, o R1 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.

9. Un derivado de morfinano de la Fórmula (II) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

[en la que R1, R2, R3, R9, R1 y R11 representan los mismos significados que se han descrito en la reivindicación 1, R4', X1, Y1, Z1 y k' representan los mismos significados que se han indicado en R4, X, Y, Z y k en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente enlaces de valencia y X' sea -(CH2)4-, -(-CH2)5- o -(CH2)2--(CH2)2- k1 no debe ser menos de 1 y dos R4' unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y' y Z' sean simultáneamente - C(=)- y X1 sea una cadena de carbono C2 que constituye una parte de una estructura anular, k' no debe ser menos de 1, y en particular, en los casos en los que (R4)k' sea un anillo condensado benceno, el anillo benceno debe estar sustituido por R5]

o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

1. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), únicamente uno de Y' y Z' es -C(=)- y el otro es un enlace de valencia.

11. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), tanto Y1 como Z1 son -C(=)-.

12. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, cicloalquilalquilo C4-C7, cicloalquenilalquilo C6- C8, arilo C6-C12 o alquenilo C3-C7; y dos R4' unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno sustituido por 1 o más R5, o forman conjuntamente un anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5.

13. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 11, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, alilo o prenilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k' es un número entero de a 6 dos R4' forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5; R® independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro metilo, etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato SR6, SOR®, S2R6, (CH2)pOR6, (CH2)pCOR6, (CH2VCO2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)pNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de a 5; R® es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo; R7y R8 independientemente son hidrógeno, metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R y R11 se unen para formar-O-, o R1 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.

14. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 9, en el que en dicha Fórmula (II), tanto Y' como Z' son enlaces de valencia.

15. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, aralquilo C7-C13, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5).

16. El derivado de morfinano, o la sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 14, en el que en dicha Fórmula (II), R1 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, bencilo, fenetilo,

fen¡Ipropilo, 2-furanilmetilo, 2-furaniletilo, 2-furanilpropilo, 3-furanilmetilo, 3-furaniletilo, 3-furanilpropilo, 2-tienilmetilo, 2-tieniletilo, 2-tienilpropilo, 3-tienilmetilo, 3-tieniletilo, 3-tienilpropilo, 2-piridinilmetilo, 2-piridiniletilo, 2-piridinilpropilo, 3- piridinilmetilo, 3-piridiniletilo, 3-piridinilpropilo, 4-piridinilmetilo, 4-piridiniletilo o 4-piridinilpropilo; R2 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, aliloxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; R3 es hidrógeno, hidroxi, metoxi, etoxi, benciloxi, acetoxi o propionoxi; k1 es un número entero de a 6; dos R4 forman conjuntamente un anillo condensado benceno que está sin sustituir o sustituido por 1 a 4 R5 y otros R4' son independientemente metilo, etilo, propilo o bencilo, o dos R4' unidos al mismo átomo de carbono representan un átomo de oxígeno para formar carbonilo, R5 independientemente es o son flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, metilo etilo, propilo, hidroxi, metoxi, etoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, fenilo, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)r,COR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8 (CH2)PNR7R8 o (CH2)pN(R7)COR8; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo o fenilo; R7 y R8 independientemente son hidrógeno metilo, etilo, propilo o bencilo; R9 es hidrógeno o metilo; R1° y R11 se unen para formar-O-, o R1 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi o metoxi.

17. Un producto farmacéutico que comprende un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

[en la que R1, R2, R3, R4, R9, R1, R11, k, X, Y y Z representan los mismos significados definidos en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente enlaces de valencia, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente -C(=Oj- y X sea -CH=CH-, k no debe ser menos de 1], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de morfinano de la Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

(I)

[en la que R1, R2, R3, R4, R9, R1, R11, k, X, Y y Z representan los mismos significados definidos en la reivindicación 1 con la condición de que en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente enlaces de valencia, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, deben formar conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo de condensado de ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, en los casos en los que Y y Z sean simultáneamente -C(=)- y X sea -CH=CH-, k no debe ser menos de 1], o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. Un derivado de morfinano para su uso en la terapia o profilaxis de la micción frecuente, incontinencia imperiosa o incontinencia urinaria, siendo dicho derivado de morfinano de la Fórmula (I) y que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno:

[en la que R1 es hidrógeno, alquilo C1-C5, clcloalquilalquilo C4-C7, clcloalquenilalquilo C6-C8, arilo C6-C12, aralqullo C7-C13, alquenilo C3-C7, furanilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), tienilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5) o piridilalquilo (en el que el número de átomos de carbono en el resto alquilo es de 1 a 5), R2 y R3 Independientemente son hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, alqueniloxi C3-C7, aralquiloxl C7-C13 o alcanolloxi C1-C5; Y y Z independientemente representan un enlace de valencia o -C(=)-; -X- representa una cadena de carbono C2-C7 (uno o más de los átomos de carbono en la misma pueden reemplazarse por un átomo o átomos de nitrógeno, oxigeno o azufre, y la cadena de carbono puede contener un enlace insaturado) que constituye una parte de la estructura anular; k es un número entero de a 8; R4 es o son (a) un sustituyente o sustltuyentes en el número de k en el anillo que contiene nitrógeno, que independientemente representa o representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, cicloalqullalqullo C7-C13, arilo C6-C12, aralquilo C7-C13, aralqulloxi C7-C13, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxl, daño, isotiocianato, SR6, SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)PCOR6, (CH2)pC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)PN(R7)COR8, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos al mismo átomo de carbono o al mismo átomo de azufre representan conjuntamente un átomo de oxigeno para formar carbonilo o sulfóxido, o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono representan conjuntamente un átomo de azufre para formar tiocarbonilo, o cuatro R4 unidos al mismo átomo de azufre representan conjuntamente dos átomos de oxígeno para formar sulfona, o entre los R4 en el número de k, dos R4 unidos a átomos de carbono adyacentes, respectivamente, forman conjuntamente un anillo condensado benceno, anillo condensado piridina, anillo condensado naftaleno, anillo condensado ciclopropano, anillo condensado ciclobutano, anillo condensado ciclopentano, anillo condensado ciclopenteno, anillo condensado ciclohexano, anillo condensado ciclohexeno, anillo condensado cicloheptano o anillo condensado ciclohepteno, cada uno de dichos anillos condensados está sin sustituir o sustituido por 1 o más R5, en la que R5 independientemente representan flúor, cloro, bromo, yodo, nitro, hidroxi, alquilo C1-C5, alcoxi C1-C5, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, arilo C6-Ci2 isotiocianato, SR6 SOR6, S2R6, (CH2)POR6, (CH2)PCOR6, (CH2)PC2R6, S2NR7R8, CONR7R8, (CH2)PNR7R8 o (CH2)PN(R7)COR8; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C1-C5, aralquilo C7-C13, hidroxialquilo C1- C3, (CH2)POR6 o (CH2)PC2R6; R1 y R11 se unen para formar -O-, -S- o -CH2-, o R1 es hidrógeno y R11 es hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5 o alcanoiloxi C1-C5; p es un número entero de a 5; R6 es hidrógeno, alquilo C1-C5, alquenilo C3-C7, arilo C6-Ci2 o aralquilo C7-C13; y R7 y R8 independientemente son hidrógeno, alquilo C1-C5 o aralquilo C7-C13] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El derivado morfinano de Fórmula (I) que tiene un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por adición de un ácido, de acuerdo con la reivindicación 19, para su uso en la terapia o profilaxis de la disfunción urinaria causada por cualquiera de las siguientes enfermedades: vejiga neurogénica, nocturia, vejiga hiperactiva, vejiga inestable, polaquiuria nerviosa, frecuencia psicogénica, frecuencia idiopática, enuresis, cistoespasmo, cistitis crónica, cistitis intersticial, prostatitis crónica, hiperplasia prostética benigna y carcinoma de próstata.

(I)