Un procedimiento para la preparación de (R,S)-nicotina.

Un procedimiento para la preparación de (R,S)-nicotina que comprende:

(a) la reacción de 2-pirrolidona con butanal usando pentóxido de fósforo como agente condensante, para obtener N-(1-butenil)-2-pirrolidona;

(b) la reacción de N-(1-butenil)-2-pirrolidona con un éster de ácido nicotínico en un solvente adecuado usando una base, para obtener 1-(1-butenil)-3-nicotinoilpirrolidin-2-ona;

(c) la reacción de 1-(1-butenil)-3-nicotinoilpirrolidin-2-ona con un ácido para efectuar la descarboxilación, seguido de una base para la ciclación, para obtener miosmina;

(d) la hidrogenación de la miosmina en presencia de un catalizador para obtener (R,S)-nornicotina y la conversión de la (R,S)-nornicotina para obtener (R,S)-nicotina por N-metilación.

Un procedimiento para la preparación de (R, S) -nicotina

Campo de la invención La presente invención describe un procedimiento sintético para la preparación de (R, S) -nicotina.

Antecedentes de la invención La nicotina, (S) -3- (1-metil-2-pirrolidinil) piridina, es un alcaloide que se encuentra principalmente en el tabaco. Fumar tabaco da como resultado dependencia de la nicotina y produce hábito. El consumo de tabaco ha sido también asociado a enfermedad de los pulmones, incluyendo el crecimiento maligno. Existe un reconocimiento a nivel mundial de los efectos nocivos del consumo de tabaco. Desafortunadamente, a los fumadores habituales les resulta muy difícil lograr abstenerse de fumar. Se produce una mayor dependencia de la nicotina al realizar cualquier esfuerzo por controlar el hábito de fumar. Para superar este tremendo problema, se han desarrollado productos que contienen pequeñas cantidades de nicotina y se están promocionando como substitutos de los productos tradicionales para fumadores, como puros y cigarrillos. El tratamiento de la dependencia de la nicotina requiere el uso terapéutico de nicotina. Se administra nicotina a los pacientes mediante parches dérmicos, chicles, cremas,

pastillas para chupar, sprays nasales o cigarrillos eléctricos para desengancharlos del hábito de fumar. También se usa terapéuticamente la nicotina en el tratamiento de ciertas afecciones médicas, tales como el trastorno del déficit de atención, el síndrome de Tourette, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, el Parkinsonismo, etc.

La fuente principal de nicotina es el tabaco. La nicotina aislada del tabaco contiene muchos alcaloides menores relacionados como impurezas además de impurezas formadas por degradación. La monografía de la Farmacopea Europea sobre la nicotina prescribe límites para las impurezas de anatabina, anabasina, cotinina, miosmina, βnicotirina, N-óxido de nicotina y nornicotina, con un máximo del 0, 3% para cada una de éstas, pero estando limitado el total a no más del 0, 8%. La Farmacopea Británica también menciona la anatabina, la cotinina, la miosmina, la βnicotirina y el N-óxido de nicotina como impurezas. Aunque la USP no menciona impurezas específicas, se prescribe un límite del 1% para todas las impurezas y de no más del 0, 5% para cualquier impureza. Las impurezas presentes en la nicotina natural varían dependiendo de la fuente geográfica del tabaco y de la estación en la que se recolecta. Es difícil eliminar estas impurezas, ya que están estrechamente relacionadas. Por lo tanto, las farmacopeas reconocen las variaciones en la calidad y cantidad de las impurezas en la nicotina natural.

Se pensó que la nicotina obtenida de una fuente sintética estará libre de las impurezas presentes en la nicotina natural. Además, la nicotina sintética producida mediante un procedimiento validado con un perfil de impurezas bien caracterizado debería ser un API superior en comparación con la nicotina natural con su perfil variable de impurezas.

Se refieren en la literatura varias síntesis de (S) -nicotina. Se ha creado un centro quiral usando intermediarios quirales caros, tales como prolinol (J. Org. Chem. 1982, 41, 1069-1073) y pivaloil-β-D-galactosilamina (Tetrahedron Letters, 1999, 40, 7847-7650) , o usando un catalizador quiral (Synlett 2009, 9, 1413-1416) . Sin embargo, estos métodos son caros y no resultan adecuados para la producción industrial.

Resumen de la invención 45 Dado que la síntesis enantioselectiva es demasiado cara a escala industrial, se exploró la síntesis de (R, S) -nicotina, seguida de resolución y racemización de la no deseada (R) -nicotina.

Se refiere en la literatura la resolución de (R, S) -nicotina. Aceto y col. han resuelto la nicotina racémica usando ácido 50 d-tartárico (J. Med. Chem. 1979, 22, 174-177) . DeTraglia y Tometsko han resuelto la (R, S) -nicotina usando cultivos de Pseudomonas putida (Applied and Environmental Microbiology, 1980, 39, 1067-1069) . También se refiere en la literatura la racemización de la (S) -nicotina (Synthetic Communications, 1982, 12, 871-879) .

Los presentes inventores han desarrollado un nuevo y eficaz procedimiento para la síntesis de (R, S) -nicotina. Junto 55 con los métodos conocidos para su resolución y para la racemización del isómero no deseado, este procedimiento proporciona un método atractivo y económico para la producción de (S) -nicotina sintética. Será una alternativa a la nicotina natural, que presenta varios inconvenientes, como se ha mencionado con anterioridad.

Descripción detallada de la invención 60 En el siguiente Esquema 3, se resume el procedimiento para la preparación de (R, S) -nicotina: La forma más conveniente de preparar (R, S) -nicotina es a través de la miosmina (Esquema 3) . La miosmina es hidrogenada a (R, S) -nornicotina, que por N-metilación da (R, S) -nicotina.

Se ha preparado la miosmina condensando N-vinilpirrolidona con nicotinato de etilo (Acta. Chem. Scand. B. 1976, 30, 93) . Sin embargo, la preparación de N-vinilpirrolidona conlleva el uso de gas acetileno a temperatura y presión elevadas. La N-vinilpirrolidona es lacrimógena e irritante para la piel, los pulmones y los ojos. Se sabe que provoca opacidad de la córnea. Los esfuerzos de los presentes inventores por encontrar una alternativa más segura dieron como resultado la selección de la N- (1-butenil) -2-pirrolidona (I, esquema 3) , que no ha sido utilizada hasta ahora para preparar miosmina. La N- (1-butenil) -2-pirrolidona (I) es un líquido incoloro estable y no es lacrimógena. Su preparación, como se indica en la literatura, conlleva la reacción de butanal con 2-pirrolidona en un solvente usando ácido p-toluensulfónico como agente condensante (Chemistr y Letters, 1992, 247-250) . Se considera que el ácido sulfónico y sus ésteres son agentes alquilantes potenciales que ejercen efectos genotóxicos. Debido a esto, se evita el uso del ácido p-toluensulfónico en procedimientos industriales. La literatura anterior describe otros varios catalizadores, tales como el ácido sulfúrico y la alúmina neutra o ácida, para condensar el aldehído con 2-pirrolidona (Chemistr y Letters, 1992, 247-250) . Los presentes inventores vieron que ninguno de estos catalizadores daba resultados satisfactorios. Kwon y col. habían condensado piroglutamato de (S) -etilo con butanal usando pentóxido de fósforo como catalizador (J. Org. Chem. 1992, 57, 6169-6173) para obtener piroglutamato de (S) -etil-N- (1

butenilo) . Cuando los presentes inventores probaron el pentóxido de fósforo, se vio que era un excelente agente condensante y que daba (I) con buenos rendimientos. El pentóxido de fósforo es soluble en agua y puede ser eliminado por lavado alcalino durante la preparación, para obtener la sal fosfato, que no es perjudicial para la salud en dilución. Las sales fosfato son rutinariamente utilizadas como fertilizantes y en la industria alimentaria. En la siguiente etapa, se condensó (I) con nicotinato de metilo usando hidruro de sodio en un solvente, tal como THF o DMF, para obtener 1- (but-1-enil) -3-nicotinoilpirrolidin-2-ona (II) con buenos rendimientos. Se piensa que (II) es una nueva molécula y no ha sido mencionada en la literatura hasta ahora. La reacción de (II) con un ácido mineral fuerte, tal como ácido clorhídrico, bajo calentamiento dio lugar a la desprotección del nitrógeno de la amida, seguida de descarboxilación, para dar un intermediario amina primaria que, al ser tratado con una base, dio lugar a ciclaciónpara dar miosmina. Éste es el primer informe de la preparación de miosmina partiendo de (II) . La hidrogenación catalítica de la miosmina dio como resultado (R, S) -nornicotina. Haines y col. usaron óxido de paladio en etanol para reducir la miosmina a (R, S) -nornicotina y aislaron la (R, S) -nornicotina sólo como sal picrato (J. Amer. Chem. Soc., 1945, 1258-1260) . Jacob usó borohidruro de sodio en metanol-ácido acético para reducir un compuesto relacionado, la 5-bromomiosmina, para obtener 5-bromonornicotina racémica (J. Org. Chem., 1982, 47, 4165-4167) . Hatton y col. usaron paladio sobre carbón activado en metanol para reducir miosmina marcada con isótopo estable, [6-2H]

miosmina, a [6-2H]-nornicotina (J. Label Compd. Radiopharm. 2009, 52, 117-122) . Después de cribar una serie de catalizadores, los presentes inventores seleccionaron el paladio sobre carbono con metanol como medio. Después de la elaboración general, se aisló la (R, S) -nornicotina pura por destilación a alto vacío con elevados rendimientos y gran pureza. La conversión de (R, S) -nornicotina en (R, S) -nicotina fue llevada a cabo por N-metilación usando formaldehído y ácido fórmico como se describe en la literatura (J. Amer. Chem. Soc.,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de (R, S) -nicotina que comprende:

(a) la reacción de 2-pirrolidona con butanal usando pentóxido de fósforo como agente condensante, para obtener N- (1-butenil) -2-pirrolidona;

(b) la reacción de N- (1-butenil) -2-pirrolidona con un éster de ácido nicotínico en un solvente adecuado usando una base, para obtener 1- (1-butenil) -3-nicotinoilpirrolidin-2-ona;

(c) la reacción de 1- (1-butenil) -3-nicotinoilpirrolidin-2-ona con un ácido para efectuar la descarboxilación, seguido 10 de una base para la ciclación, para obtener miosmina;

(d) la hidrogenación de la miosmina en presencia de un catalizador para obtener (R, S) -nornicotina y la conversión de la (R, S) -nornicotina para obtener (R, S) -nicotina por N-metilación.

2. Un procedimiento como en la reivindicación 1, donde, en la etapa (b) , el éster de ácido nicotínico utilizado es un 15 éster de alquilo de alcoholes C1 aC4.

3. Un procedimiento como en la reivindicación 1 o 2, donde, en la etapa (b) , el solvente utilizado es dimetilformamida (DMF) o tetrahidrofurano (THF) .

4. Un procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde, en la etapa (b) , la base utilizada es hidruro de sodio.

5. Un procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde, en la etapa (c) , el ácido utilizado es ácido clorhídrico. 25

6. Un procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde, en la etapa (c) , después de tratar con ácido, se calienta la masa de reacción hasta aproximadamente 100º C para efectuar la descarboxilación.

7. Un procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde, en la etapa (c) , la base utilizada es 30 hidróxido de sodio.

8. Un procedimiento como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde, en la etapa (d) , el catalizador utilizado para la hidrogenación es paladio sobre carbono.

9. Un compuesto, 1- (1-butenil) -3-nicotinoilpirrolidin-2-ona, de fórmula:

10. Un procedimiento para la preparación del compuesto como en la reivindicación 9 que comprende:

la condensación del éster de ácido nicotínico con N- (1-butenil) -2-pirrolidona en un solvente adecuado usando una base.

11. Un procedimiento como en la reivindicación 10, donde el solvente utilizado es dimetilformamida o 45 tetrahidrofurano.

12. Un procedimiento como en la reivindicación 10 u 11, donde la base utilizada es hidruro de sodio.

13. Un procedimiento para la preparación de miosmina que comprende la reacción de 1- (1-butenil) -3

nicotinoilpirrolidin-2-ona con un ácido, preferiblemente ácido clorhídrico, seguido de una base, preferiblemente hidróxido de sodio.