Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica.

Un proceso de producción de un compuesto de**Fórmula**

que comprende purificar una mezcla de**Fórmula**

en la que R8 es un grupo protector y R9 es alquilo C1-C5,

y purificar incluye cristalizar selectivamente o cristalizar dinámicamente la mezcla.

Proceso y productos intermedios para la preparación de inhibidores de la acetal caspasa aspártica

Campo de la invención La presente invención se refiere a procesos para preparar inhibidores de caspasa y a productos intermedios derivados de los mismos.

Antecedentes de la invención Las caspasas son una familia de las enzimas cisteína proteasas que son mediadores clave en las rutas de señalización para apoptosis y desensamblaje de células (Thornberr y , Chem. Biol., 1998, 5, R97-R103) . La apoptosis, o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el que los organismos eliminan células no 15 deseadas. La desregulación de la apoptosis, tanto apoptosis excesiva como el dejar de experimentarla, participa en varias enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios agudos, y ciertos trastornos neurodegenerativos (véase generalmente Science, 1998, 281, 1283-1312; Ellis et al., Ann. Rev. Cell. Biol., 1991, 7, 663) . La caspasa-1, la primera caspasa identificada, también se conoce como la enzima conversora de interleucina1β o “ICE”. La caspasa-1 convierte la interleucina-1β precursora (“pIL-1β”) en la forma activa pro-inflamatoria por la escisión específica de pIL-1β entre Asp-116 y Ala-117. Además de la caspasa-1 también hay otras once caspasas humanas conocidas que se han clasificado en familias basándose en su función biológica.

Muchas rutas de síntesis actualmente informadas para producir inhibidores de caspasas requieren caros materiales de partida, separación cromatográfica de diaestereómeros, y/o etapas sintéticas desventajosas.

El documento WO/2001/081330 describe un método de preparación de compuestos que son útiles como profármacos inhibidores de caspasas de fórmula (I)

en la que R1 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo alifático, grupo aralquilo, grupo heterociclilalquilo o grupo arilo, y R2 es preferentemente un resto P2-P4 de un inhibidor de caspasas. Productos intermedios clave incluyen las azidolactonas (III) y (VIII)

Feringa Ben L. Y COL.; Tetrahedron, Elsevier Science publishers, Amsterdam, NL, vol. 44, nº 23, describen adiciones en 1, 4 asimétricas a 5-alcoxi-2 (5H) furanonas para la síntesis de (R) -y (S) -3, 4-epoxi-1-butanol.

Se desearía tener una ruta de síntesis para los inhibidores de caspasas, o profármacos de los mismos, que fuera aceptada para la síntesis a gran escala y venciera los inconvenientes anteriormente mencionados o de otro modo mejorara los métodos actuales.

Sumario de la invención 45 Los procesos y compuestos descritos en el presente documento son útiles para producir derivados de ácido aspártico modificados, tales como restos de aldehído del ácido aspártico. Los derivados de ácido aspártico son útiles para preparar inhibidores de caspasas y/o profármacos de los mismos.

La invención describe un proceso para preparar un compuesto de fórmula GIA o GIB:

que comprende las etapas de:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula GIIA o GIIB:

y un compuesto de fórmula GIII:

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de paladio y una base en un disolvente que incluye opcionalmente un catalizador de transferencia de fase y que incluye opcionalmente agua; 15 en las que:

X es un grupo saliente; Ra es H, un alquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, -CN, -C (O) -O-alquilo o halógeno;

R3 es un resto orgánico; R2 es un alquilo, heterocíclico, alquilarilo o arilo opcionalmente sustituido; y R4 es un alifático, un heterocíclico o un aromático opcionalmente sustituido; o R2 y R4, junto con los grupos a los que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que está opcionalmente sustituido. Realizaciones de este aspecto pueden incluir usar un catalizador

de transferencia de fase.

La invención proporciona un proceso de producción de un compuesto de que comprende purificar una mezcla de

en la que R8 es un grupo protector y R9 es alquilo C1-C5, y purificar incluye cristalizar selectivamente o cristalizar dinámicamente la mezcla. Otros aspectos de la invención se exponen en el presente documento. 40

Descripción de la invención I. DEFINICIONES

Como se usa en el presente documento, la base usada a propósito del catalizador de paladio y ligando de paladio se denomina una “base inorgánica” o una “base orgánica”.

Como se usa en el presente documento, “bases inorgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, una sal de carbonato, una sal de bicarbonato y/o una sal de fosfato (y

mezclas de las mismas) . En algunas realizaciones de la presente invención, la base inorgánica puede ser una sal de carbonato que tiene la fórmula MCO3 en la que M es un contracatión apropiado. Ejemplos de sales de carbonato incluyen, pero no se limitan a, K2CO3, K2PO4, Na2CO3, Li2CO3, Rb2CO3 y Cs2CO3. En algunas realizaciones específicas, la base inorgánica es K2CO3 o Cs2CO3.

Como se usa en el presente documento, “bases orgánicas” que pueden usarse en un proceso de la presente invención, incluyen bases orgánicas terciarias que incluyen, pero no se limitan a, trialquilaminas, por ejemplo, dietilisopropilamina, trietilamina, N-metilmorfolina y similares, y heteroarilaminas, por ejemplo, piridina, quinolina y similares.

Como se usa en el presente documento, “catalizadores de paladio” que pueden usarse en un proceso de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales de paladio II tales como Pd (OAc) 2 y Pd2dba3.

Como se usa en el presente documento, “ligando de paladio” y “ligando de paladio II” se refieren a un ligando que puede formar un complejo con el catalizador de paladio. Los ligandos de paladio incluyen, pero no se limitan a,

fosfina, bisfosfina, XantPhos, bis (difenilfosfino) ferroceno y DPEPhos (véase el catálogo de Aldrich) . Véanse, por tanto, los documentos WO 95/30680 y US 5.817.848.

“Disolventes” para su uso en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, tolueno, dioxano y THF, y mezclas de los mismos.

El término “grupo saliente” se refiere a un resto que está sustituido con R3CONH2. Grupos específicos incluyen, pero no se limitan a, cloro, bromo, yodo, pseudohalógenos, triflato, tosilato, mesilato y nosilato.

El término “resto orgánico”, como se usa en definir la variable R3, se refiere a cualquier resto químico a condición de que el resto no contenga un resto que interfiera con los catalizadores de paladio. Tales restos interferentes serían muy conocidos para médicos habituales e incluyen, por ejemplo, un grupo sulfhidrilo libre. Por tanto, un grupo tal como un sulfuro o un tiol no debe estar presente en el resto orgánico R3. Además, el resto orgánico R3 no debe contener un grupo amina, tal como una amina primaria o secundaria que fuera más reactiva que la amida de fórmula (GIIA o GIIB) . R3 puede contener aminas primarias y secundarias que están encapuchadas con grupos protectores que reducen la interacción entre la amina protegida y los catalizadores de paladio.

Como se usa en el presente documento, el término “catalizador de transferencia de fase” significa un compuesto que puede transferir un anión soluble en agua a una fase orgánica. Los catalizadores de transferencia de fase incluyen sales de tetra-alquilamonio, sales de fosfonio y éteres corona. Ejemplos de catalizadores de transferencia de fase 45 incluyen, pero no se limitan a, sales de amonio tetrasustituidas y aminas trisustituidas que pueden formar sales de amonio tetrasustituidas in situ. Las sales de amonio tetrasustituidas incluyen, pero no se limitan a, sales de tetrabutilamonio, benciltrimetilamonio, tetraetilamonio, cetiltrimetilamonio en las que el contraión puede ser las sales bromuro, cloruro o yoduro. En algunos ejemplos, el catalizador de transferencia de fase es bromuro de cetiltrimetilamonio. Las aminas trisustituidas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, tributilamina,

bencildietilamina y diisopropiletilamina.

Como se usa en el presente documento, los términos “lactona” y “furanona” pueden usarse indistintamente como entenderá un experto en la materia.

Como se usa en el presente documento, el término “alifático” significa hidrocarburos C1-C12 de cadena lineal, ramificados o cíclicos que están completamente saturados o que contienen una o más unidades de insaturación. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso de producción de un compuesto de que comprende purificar una mezcla de

en la que R8 es un grupo protector y R9 es alquilo C1-C5, y purificar incluye cristalizar selectivamente o cristalizar dinámicamente la mezcla.

2. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa de purificar la mezcla comprende cristalizar selectivamente la mezcla con un disolvente orgánico. 15

3. El proceso de la reivindicación 1, en el que la etapa de purificar comprende cristalización dinámica que comprende poner en contacto la mezcla con un ácido de Lewis y un disolvente que incluye opcionalmente un ácido prótico.

4. El proceso de la reivindicación 3, en el que la purificación comprende poner en contacto la mezcla con Al (Oalquilo) 3 en un disolvente en condiciones ácidas.

5. El proceso de la reivindicación 4, en el que la mezcla se pone en contacto con Al (OEt) 3 en tolueno en presencia de HCl.