Proceso para la fabricación de Memantina y producto intermedio.

Un proceso para la fabricación de N-Formil-1-amino-3,5-dimetiladamantano que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar 1,3-dimetiladamantano con una mezcla de ácidos que comprende ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico concentrado, se utilizan en donde 1 a 6 partes en volumen de ácido sulfúrico según se miden en ml por parte en peso de 1,3- dimetiladamantano según se miden en g;

(b) hacer reaccionar la solución de la etapa (a) con una cantidad de formamida que varía desde 1 hasta 5 equivalentes molares por mol de 1,3-dimetiladamantano desprotonado de la etapa (a) para obtener N-Formil-1- amino-3,5-dimetiladamantano; en donde en la etapa (b), la relación molar del ácido total, es decir la cantidad molar de ácido sulfúrico y la cantidad molar de ácido nítrico tomadas juntas versus la cantidad molar de formamida es por lo menos 1.5.

Proceso para la fabricación de Memantina y producto intermedio Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un proceso para fabricar N-Formil-1-amino-3,5-dimetiladamantano (en lo siguiente: NFORM), un producto intermedio en el proceso completo para producir clorhidrato de 1-Amino-3,5- dimetiladamantano (clorhidrato de Memantina, Memantina HCI; en lo siguiente Memantina).

De acuerdo con la presente invención, el proceso para la fabricación de N-Formil-1-amino-3,5-dimetiladamantano comprende las siguientes etapas: (

a) hacer reaccionar 1,3-dimetiladamantano con una mezcla de ácidos que comprende ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico concentrado, en donde 1 a 6 partes en volumen de ácido sulfúrico (medidas en mi) se utilizan por parte en peso de 1,3-dimetiladamantano (medidas en g);

(b) hacer reaccionar la solución de la etapa (a) con una cantidad de formamida que varía desde 1 hasta 5 equivalentes molares por mol de 1,3-dimetiladamantano desprotonado de la etapa (a) para obtener N-Formil-1- amino-3,5-dimetiladamantano.

De acuerdo con la presente invención, en la etapa (b), la relación molar del ácido total, es decir la cantidad molar de ácido sulfúrico y la cantidad molar de ácido nítrico tomadas juntas versus la cantidad molar de formamida es por lo menos 1.5.

En una realización adicional, la relación del ácido total versus formamida en la etapa (b) está en el rango de 2:1 a 5:1.

De acuerdo con una realización adicional, en la etapa (b) la temperatura es por lo menos 5° C. De acuerdo con una realización adicional, dicha temperatura está entre 5 a 65° C.

La presente Invención también se relaciona con el proceso general para fabricar Memantina a partir de 1,3- dimetiladamantano que comprende la etapa adicional (c) para hldrollzar el NORM intermedio de las etapas (a) y (b).

La Memantina es un antagonista del receptor NMDA de afinidad moderada y utilizado como un medicamento para tratar diversas enfermedades, en particular enfermedad de Alzhelmer moderada a severa y glaucoma. También se prueba la Memantina y posiblemente se indica para tratar dependencia a opiáceos, lupus eritematoso sistémico, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, tinnitus, dolor neuropático y trastornos generalizados del desarrollo. Se puede utilizar la Memantina fabricada de acuerdo con el proceso de la invención para cualquiera de estas y todas las otras indicaciones concebibles.

Antecedentes de la Invención

El documento US 5 61 73 describe un método general para la preparación de amlnoalqulladamantanos. La síntesis comprende tres etapas: halogenación de alquiladamantanos con cloro o bromo elemental; formilación de los alquiladamantanos halogenados con formamida. La hidrólisis ácida final da un rango de aminoalquiladamantanos.

Este método emplea reactivos peligrosos y tóxicos (en particular cloro o bromo) y la síntesis requiere típicamente un gran exceso de los reactivos clave. Esto genera una cantidad considerable de residuos, que no es deseable, entre otros, desde un punto de vista ambiental o económico.

Otro método para la preparación directa de N-formil-1-amlno-3,5-dimetiladamantano a partir de 1,3- dimetiladamantano (1,3-DMA) utilizando ácidos fuertes y formamida se describe por L. Wanka, C. Cabrele, M. Vanejews, y P. R. Schrelner ¡n Eur. J. Org. Chem. 27, 1474-149.

Un proceso similar se describe en el documento WO 27/11536 A1. Sin embargo, el proceso descrito en estas publicaciones todavía tiene varios Inconvenientes. Aunque el proceso evita el uso de bromo elemental, el proceso general todavía resulta en un residuo considerable ya que emplea un gran exceso de formamida (63 equivalentes molares), ácido sulfúrico (22 equivalentes molares, 8 partes en volumen por parte en peso de 1,3- DMA), y ácido nítrico (1,8 equivalentes molares), todos los cuales se deben eliminar y/o llevar a través del procedimiento de trabajo. Además, se debe utilizar una gran cantidad de solventes orgánicos halogenados en dicho proceso con el fin de

extraer el producto de la mezcla. Adicionalmente se reporta una etapa de purificación adicional por cromatografía, que puede no ser económicamente viable a escala industrial.

Resumen de la invención

A la luz de la técnica anterior en el registro, un objetivo de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para la fabricación de N-formil-1-amino-3,5-dimetiladamantano (también conocido como 1-formamido-3, 5- dimetiltriciclo [3.3.1.13,7] decano y designado en lo siguiente Nform) partiendo de 1,3-dimetiladamantano (en lo siguiente 1,3-DMA) que evita o minimiza cualquiera de los anteriores-problemas mencionados, en particular, el uso de productos químicos peligrosos. De acuerdo con un objeto adicional, el proceso no implica una etapa de halogenación.

Es otro objeto minimizar la cantidad de residuo y/o productos químicos no utilizados producidos durante la fabricación de Memantina o sus productos intermedios. Es un objeto optimizar o mejorar el rendimiento y/o selectividad y/o calidad de producto con respecto a Memantina o sus productos intermedios.

De acuerdo con otro objeto, el rendimiento mejorado/selectividad/calidad de producto deben ser particularmente visibles en el proceso para fabricar Memantina que se amplia a un uso comercial /industrial, es decir involucrar tandas a escala de kilogramo o a escala de cientos de kilogramos.

Estos objetos y otros objetos se resuelven por un proceso para la fabricación de N-Formil-1-am¡no-3,5- dimetiladamantano que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar 1,3-dimetiladamantano con una mezcla de ácidos que comprende ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico concentrado, en donde 1 a 6 partes en volumen de ácido sulfúrico (medidas en mi) se utilizan por parte en peso de 1,3-dimetiladamantano (medidas en g);

(b) hacer reaccionar la solución de la etapa (a) con una cantidad de formamida que varía desde 1 hasta 5 equivalentes molares por mol de 1,3-dimetiladamantano desprotonado de la etapa (a) para obtener N-Formil-1- amino-3,5-dimetiladamantano.

De acuerdo con la presente invención, en la etapa (b), la relación molar del ácido total, es decir la cantidad molar de ácido sulfúrico y la cantidad molar de ácido nítrico tomadas juntas versus la cantidad molar de formamida es por lo menos 1.5. De acuerdo con una realización adicional, la relación del ácido total versus formamida está en el rango de 2:1 a 5:1.

De acuerdo con otra realización de la invención, en la etapa (b) la temperatura es por lo menos 5° C, en una realización alternativa en un rango desde 5° C hasta 65° C.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra una realización de acuerdo con la presente invención, en donde la solución de carbocatión 1,3- DMA y la formamida se agregan al mismo tiempo a un recipiente de mezclado (modo tanda).

La Figura 2 muestra una realización alternativa, de acuerdo con la que la solución de carbocatión y la formamida se agregan a un reactor de flujo continuo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se relaciona con un proceso para la preparación de NFORM factible de realizar a una escala industrial.

La presente invención comprende dos etapas: En una primera etapa, la etapa (a), se hace reaccionar 1,3-DMA con ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico. Sin desear estar limitado por alguna teoría o mecanismo, esta etapa significa crear el carbocatión de 1,3-DMA. En una segunda etapa, la etapa (b), se hace reaccionar el carbocatión de 1,3-DMA con formamida para dar NFORM.

p) ácido sulfúrico ácido nítrico

b] formamida

1,3-DMA NFORIM

En lo siguiente, se proporciona una descripción detallada de realizaciones particulares con respecto a la etapa (a) y etapa (b).

Etapa (a): Concentración de ácido sulfúrico y ácido nítrico

De acuerdo con una realización, el ácido sulfúrico concentrado se utiliza en un rango de concentración de 9% a 98% en peso, adicionalmente 94% a 98% en peso.

En una realización adicional, el ácido nítrico concentrado se utiliza en un rango de concentración de 6% a 7% en peso, adicionalmente 65% a 7% en peso.

En el proceso para fabricar NFORM, la presencia de una cierta cantidad de agua, ya sea desde el ácido empleado en la etapa (a) o desde cualquier otra fuente, no es perjudicial a la conversión del 1,3-DMA en el carbocatión. Por lo tanto el proceso de acuerdo con la presente invención permite evitar el uso de óleum y ácidos anhidros.

Etapa (a): Temperatura

En una realización de la invención, la etapa (a) se lleva a cabo a temperaturas desde -1° C hasta 5° C y,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la fabricación de N-Formil-1-amino-3,5-dimetiladamantano que comprende las siguientes etapas:

(a) hacer reaccionar 1,3-dimetiladamantano con una mezcla de ácidos que comprende ácido sulfúrico concentrado y ácido nítrico concentrado, se utilizan en donde 1 a 6 partes en volumen de ácido sulfúrico según se miden en mi por parte en peso de 1,3- dimetiladamantano según se miden en g;

(b) hacer reaccionar la solución de la etapa (a) con una cantidad de formamida que varía desde 1 hasta 5 equivalentes molares por mol de 1,3-dimetiladamantano desprotonado de la etapa (a) para obtener N-Formil-1- amino-3,5-dimetiladamantano; en donde en la etapa (b), la relación molar del ácido total, es decir la cantidad molar de ácido sulfúrico y la cantidad molar de ácido nítrico tomadas juntas versus la cantidad molar de formamida es por lo menos 1.5.

2. Proceso de acuerdo con reivindicación 1, en donde en la etapa (b), la temperatura es por lo menos 5° C.

3. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la relación molar del ácido total es decir la cantidad molar de ácido sulfúrico y la cantidad molar de ácido nítrico tomadas juntas versus la cantidad molar de formamida está en el rango de 2:1 a 5:1.

4. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ácido sulfúrico concentrado está presente en un rango de concentración de 9 a 98% en peso o el ácido nítrico concentrado está presente en un rango de concentración de 6 a 7% en peso, o ambos.

5. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la etapa (a) se lleva a cabo a temperaturas desde -1° C hasta 5° C.

6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la etapa (a), se utilizan 3 a 5 partes en volumen de ácido sulfúrico según se miden en mi por parte en peso de 1,3-dimetiladamantano según se miden en g.

7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el ácido nítrico en la etapa (a) se utiliza en un rango desde.5 hasta 2 equivalentes molares o en un rango desde.6 hasta.8 equivalentes molares de ácido nítrico con relación a 1,3-dimetiladamantano.

8. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde en la etapa (b), se empelan 1.5 a 3 equivalentes molares de formamida por mol de 1,3-dimetiladamantano desprotonado de la etapa (a).

9. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde se mantiene una temperatura en el rango de 5° Ca 65° C para la reacción de la etapa (b).

1. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el modo de mezclar las dos soluciones en la etapa (b) es la adición concurrente o simultánea de ambas a la solución de carbocatión de (a) y la formamida en un recipiente de reactor común durante un periodo de tiempo dado.

11. Proceso de acuerdo con la reivindicación previa realizado en un modo en forma de tanda o mediante un proceso de flujo continuo.

12. Proceso de acuerdo con reivindicación 1, en donde el proceso se realiza en tandas de 1 kilogramos o más.

13. Proceso para la fabricación de Memantina que comprende el proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas para la fabricación de N-Formil-1-am¡no-3,5-d¡met¡ladamantano intermedio y que comprende adicionalmente la etapa de hidrolizar dicho intermedio con ácido clorhídirico acuoso a clorhidrato de Memantina.