Procedimientos de síntesis y aislamiento de N-(bromoacetil)-3,3-dinitroazetidina y una composición que incluye la misma.

Un procedimiento de producción de N-(bromoacetil)-3,3-dinitroazetidina (ABDNAZ),

que comprende:

hacer reaccionar 1-tert-butil-3,3-dinitroazetidina (DNAZ) con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en un disolvente para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de DNAZ;

añadir agua y un volumen adicional del disolvente a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica que comprende la ABDNAZ y una fase acuosa que comprende la sal de DNAZ;

separar la fase orgánica y la fase acuosa para producir una solución ABDNAZ/disolvente que comprende la ABDNAZ y la fase acuosa que comprende la sal de DNAZ;

añadir una sustancia no disolvente a la solución ABDNAZ/disolvente para producir una mezcla ABDNAZ/disolvente/sustancia no disolvente; y

recuperar la ABDNAZ

Procedimientos de síntesis y aislamiento de N- (bromoacetil) -3, 3-dinitroazetidina y una composición que incluye la misma Reivindicación de prioridad

La presente solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación de la solicitud de patente US Nº de Serie 12/702.782, presentada el 9 de Febrero de 2008, para “METHODS OF SYNTHESIZING AND ISOLATING N (BROMOACETYL) -3, 3-DINITROAZETIDINE AND A COMPOSITION INCLUDING THE SAME".

Campo técnico

Las realizaciones de la presente invención se refieren a un procedimiento de síntesis y aislamiento de N- (bromoacetil) -3, 3dinitroazetidina (ABDNAZ) . Más específicamente, las realizaciones de la presente invención se refieren a un procedimiento de síntesis y aislamiento de ABDNAZ que produce una mayor pureza y un mayor rendimiento de ABDNAZ con respecto a los procedimientos convencionales. Las realizaciones de la presente invención se refieren también a una composición que incluye ABDNAZ.

Antecedentes Los compuestos nitro cíclicos, tales como ABDNAZ, están siendo investigados para su uso potencial en el tratamiento del cáncer. Se han descrito procedimientos de síntesis de ABDNAZ, tal como en la Patente US Nº 7.507.842 de Bednarski et al. ("Bednarski") . En Bednarski, la ABDNAZ es sintetizada haciendo reaccionar 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina (DNAZ) con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro. Por cada mol de ABDNAZ producido, se produce también un mol de una sal de bromuro de hidrógeno de DNAZ (HBr DNAZ) como un co-producto. La ABDNAZ es aislada de la HBr DNAZ enfriando la mezcla de reacción, añadiendo diclorometano y filtrando la HBr DNAZ. La HBr DNAZ sólida es sensible al impacto, la fricción y otros estímulos externos y, por lo tanto, debe ser manipulada cuidadosamente. El filtrado de diclorometano se lava con agua, se seca y, a continuación, se evapora el diclorometano, produciendo una mezcla de ABDNAZ cruda. El producto se lava secuencialmente con éter dietílico y se seca en vacío, produciendo ABDNAZ que tiene una pureza de aproximadamente el 98% y con un rendimiento de aproximadamente el 75% (en base al bromuro de bromoacetilo) . Se cree que el 2% de las impurezas restantes en la ABDNAZ incluye ácido bromoacético, DNAZ sin reaccionar y HBr DNAZ. En la presente memoria, este procedimiento de producción de ABDNAZ se denomina procedimiento Bednarski. Aunque el procedimiento Bednarski proporciona ABDNAZ con una pureza y un rendimiento razonables, la pureza no es suficiente para usos farmacéuticos. Además, la HBr DNAZ sólida producida durante el procedimiento Bednarski es un compuesto explosivo, lo cual se suma a la complejidad de producir ABDNAZ.

Sería deseable sintetizar y aislar ABDNAZ mediante un procedimiento que minimice o reduzca los peligros asociados con la manipulación de productos intermedios explosivos, tales como HBr DNAZ. La ABDNAZ resultante tendría un rendimiento y una pureza comparables o mayores a la producida mediante el procedimiento Bednarski.

Divulgación Una realización de la invención comprende un procedimiento de producción de ABDNAZ. El procedimiento incluye hacer reaccionar DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en un disolvente para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de DNAZ. Se añaden agua y un volumen adicional del disolvente a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica que comprende la ABDNAZ y una fase acuosa que comprende la sal de DNAZ. La fase orgánica y la fase acuosa se separan para producir una solución ABDNAZ/disolvente que comprende la ABDNAZ y la fase acuosa que comprende la sal de DNAZ. Se añade una sustancia no disolvente a la solución ABDNAZ/disolvente para producir una mezcla ABDNAZ/disolvente/sustancia no disolvente. Posteriormente, se recupera la ABDNAZ.

Otra realización de la invención comprende otro procedimiento de producción de ABDNAZ. El procedimiento incluye hacer reaccionar DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en diclorometano para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de bromuro de hidrógeno de DNAZ. Se añaden agua y un volumen adicional de diclorometano a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica que comprende el diclorometano y la ABDNAZ y una fase acuosa que comprende el agua y la sal de bromuro de hidrógeno de DNAZ. La fase orgánica es separada de la fase acuosa y se añade etanol a la fase orgánica que comprende el diclorometano y la ABDNAZ. El diclorometano se evapora a presión reducida para formar una suspensión ABDNAZ/etanol. A continuación, el etanol se filtra de la suspensión ABDNAZ/etanol.

Una realización adicional de la invención comprende una composición que comprende N-ABDNAZ a una pureza mayor que aproximadamente el 99, 5% y un vehículo farmacéuticamente eficaz, en la que la composición está sustancialmente libre de una sal de 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina.

Aunque la memoria descriptiva concluye con reivindicaciones que resaltan particularmente y reivindican claramente lo que se considera como la presente invención, las ventajas de la presente invención pueden ser comprobadas más fácilmente a partir de la descripción siguiente de la invención, cuando se lee en conjunción con los dibujos adjuntos en los que:

La Fig. 1 ilustra la reacción de 1-tert-butil-3-hidroximetil-3-nitroazetidina (HMNAZ) para producir DNAZ;

La Fig. 2 ilustra la reacción de DNAZ para producir ABDNAZ; y

La Fig. 3 ilustra la reacción de DNAZ con bromuro de hidrógeno acuoso (HBr) para producir una sal de HBr de DNAZ (HBr DNAZ) .

Se divulga un procedimiento de síntesis y aislamiento de ABDNAZ. La ABDNAZ es producida con un rendimiento más alto que en el procedimiento Bednarski. La ABDNAZ producida tiene también una pureza mayor que la producida en el procedimiento Bednarski. Además, el procedimiento de la presente invención elimina la manipulación de productos intermedios explosivos sólidos que son sensibles al impacto y a la fricción. El procedimiento de la presente invención reduce también el número total de etapas en el procedimiento.

Tal como se usan en la presente memoria, las expresiones "que comprende", "que incluye", "que contiene", "caracterizado por" y sus equivalentes gramaticales son expresiones inclusivas o abiertas que no excluyen elementos o etapas de procedimiento adicionales no citados, pero incluyen también las expresiones "que consiste en" y "que consiste esencialmente en", más restrictivas, y sus equivalentes gramaticales. Tal como se usa en la presente memoria, el término "puede" con respecto a un material, estructura, característica o etapa de procedimiento indica que el mismo se contempla para su uso en la aplicación de una realización de la invención, y dicho término se usa preferentemente con relación a la expresión "es", más restrictiva, a fin de evitar cualquier implicación de que otros materiales, estructuras, características y procedimientos compatibles que pueden usarse en combinación deberían o deben ser excluidos.

La ABDNAZ puede ser sintetizada mediante una nitración oxidativa de 1-tert-butil-3-hidroximetil-3-nitroazetidina (HMNAZ) , produciendo 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina (DNAZ) , tal como se muestra en la Fig. 1. La reacción de nitración oxidativa puede ser llevada a cabo durante aproximadamente tres horas a aproximadamente setenta y cuatro horas, a una temperatura menor o igual a aproximadamente 30ºC. A continuación, la DNAZ puede hacerse reaccionar con bromuro de bromoacetilo en presencia de eterato de trifluoruro de boro en un disolvente, produciendo ABDNAZ y HBr DNAZ, tal como se muestra en la Fig. 2. Para cada medio equivalente molar de DNAZ que es convertido en ABDNAZ, otro medio equivalente molar de DNAZ funciona como un eliminador de ácido y forma HBr DNAZ. Tal como se usa en la presente memoria, el término "disolvente" significa e incluye un disolvente orgánico en el que la DNAZ y la ABDNAZ son sustancialmente solubles y que es sustancialmente miscible con una sustancia no disolvente usada para cristalizar la ABDNAZ. El disolvente y la sustancia no disolvente pueden tener puntos de ebullición suficientemente diferentes, de manera que el disolvente sea eliminado fácilmente en un punto posterior en la síntesis. Aunque las realizaciones en la presente memoria describen el disolvente como diclorometano, pueden usarse otros disolventes orgánicos que tengan las propiedades deseadas incluyendo, pero sin limitarse a, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o metil tert-butil éter.

La HBr DNAZ puede ser separada de la ABDNAZ mediante una extracción acuosa. A continuación, la ABDNAZ puede ser cristalizada directamente a partir del disolvente añadiendo la sustancia no disolvente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de N- (bromoacetil) -3, 3-dinitroazetidina (ABDNAZ) , que comprende:

hacer reaccionar 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina (DNAZ) con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en un disolvente para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de DNAZ;

añadir agua y un volumen adicional del disolvente a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica que comprende la ABDNAZ y una fase acuosa que comprende la sal de DNAZ;

separar la fase orgánica y la fase acuosa para producir una solución ABDNAZ/disolvente que comprende la ABDNAZ y la fase acuosa que comprende la sal de DNAZ;

añadir una sustancia no disolvente a la solución ABDNAZ/disolvente para producir una mezcla 10 ABDNAZ/disolvente/sustancia no disolvente; y

recuperar la ABDNAZ.

2. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en un disolvente para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de DNAZ comprende hacer reaccionar la DNAZ, bromuro de bromoacetilo, y eterato de trifluoruro de boro bajo reflujo y durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente cuatro horas y aproximadamente siete horas.

3. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en un disolvente para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de DNAZ comprende hacer reaccionar DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de boro en diclorometano.

4. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la reacción de DNAZ con bromuro de bromoacetilo y eterato de

trifluoruro de boro en un disolvente comprende hacer reaccionar dos equivalentes molares de DNAZ con 1, 5 equivalentes molares de bromuro de bromoacetilo en diclorometano.

5. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la adición de agua y un volumen adicional del disolvente a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica y una fase acuosa comprende añadir diclorometano y agua a la mezcla de reacción.

6. Procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además lavar la solución ABDNAZ/disolvente con agua antes de añadir la sustancia no disolvente.

7. Procedimiento de la reivindicación 6, que comprende además añadir un agente de secado a la solución ABDNAZ/disolvente para eliminar el agua y recuperar el agente de secado.

8. Procedimiento de la reivindicación 7, que comprende además eliminar al menos una parte del disolvente de la solución 30 ABDNAZ/disolvente.

9. Procedimiento de reivindicación 1, en el que la adición de una sustancia no disolvente a la solución ABDNAZ/disolvente comprende añadir etanol a la solución ABDNAZ/disolvente.

10. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la recuperación de la ABDNAZ comprende eliminar el disolvente de la mezcla de ABDNAZ/disolvente/sustancia no disolvente.

11. Procedimiento de la reivindicación 1, en el que la recuperación de la ABDNAZ comprende eliminar la sustancia no disolvente para producir cristales de la ABDNAZ.

12. Un procedimiento de la reivindicación 1de producción de N- (bromoacetil) -3, 3-dinitroazetidina (ABDNAZ) , que comprende:

hacer reaccionar 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina (DNAZ) con bromuro de bromoacetilo y eterato de trifluoruro de 40 boro en diclorometano para producir una mezcla de reacción que comprende ABDNAZ y una sal de bromuro de hidrógeno de DNAZ;

añadir agua y un volumen adicional de diclorometano a la mezcla de reacción para formar una fase orgánica que comprende el diclorometano y la ABDNAZ y una fase acuosa que comprende el agua y la sal de bromuro de hidrógeno de DNAZ;

separar la fase orgánica de la fase acuosa;

añadir etanol a la fase orgánica que comprende el diclorometano y la ABDNAZ; evaporar el diclorometano bajo presión reducida para formar una suspensión ABDNAZ/etanol; y filtrar el etanol a partir de la suspensión ABDNAZ/etanol.

13. Procedimiento de la reivindicación 12, en el que el filtrado del etanol a partir de la suspensión ABDNAZ/etanol

comprende producir ABDNAZ con un rendimiento de entre aproximadamente el 80% y aproximadamente el 100% en base a una estimación de rendimiento del 100% de DNAZ a partir de HMNAZ.

14. Procedimiento de la reivindicación 12, en el que el filtrado de etanol a partir de la suspensión ABDNAZ/etanol comprende producir ABDNAZ que tiene una pureza superior a aproximadamente el 99, 5%.

15. Una composición que comprende N- (bromoacetil) -3, 3-dinitroazetidina (ABDNAZ) con una pureza mayor que

aproximadamente el 99, 5% y un vehículo farmacéuticamente eficaz, en el que la composición está sustancialmente libre de una sal de 1-tert-butil-3, 3-dinitroazetidina.

16. Composición de la reivindicación 15, en la que la composición incluye menos de aproximadamente el 0, 4% de 1-tertbutil-3, 3-dinitroazetidina.

17. Composición de la reivindicación 15, en la que la composición está sustancialmente libre de ácido bromoacético. 15