Preparación de tacrolimus para aplicaciones externas.

Una preparación externa que comprende tacrolimus, triacetina y una base, en donde la preparación externa es una pomada

Preparación de tacrolimus para aplicaciones externas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una preparación externa que comprende tacrolimus como ingrediente activo. En particular, la presente invención se refiere a una preparación extema que contiene tacrolimus que tiene baja irritación dérmica después de su aplicación a un sujeto y una excelente estabilidad.

Antecedentes de la invención

El tacrolimus, un miembro de los inmunosupresores macrólidos, nombre químico 17-aril-1,14-dihidroxi-12-[2-(4- hidroxi-3-metoxiciclohexil)-1-metilvinil]-23,25-dimetoxi-13,19,21,27-tetrametil-11,28-dioxa-4-azatriciclo [22,3,1,4,9] octacos-18-en-2,3,1,16-tetraona ha sido aislado de cultivo de Streptomyces tsukubaensis, y su forma monohidrato representada por la siguiente fórmula:

H

se ha utilizado comúnmente como un producto farmacéutico. Se ha sabido que el tacrolimus tiene efectos farmacológicos ventajosos incluido un efecto inmunosupresory un efecto antimicrobiano, y que es por tanto útil para el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades autoinmunitarias tales como el rechazo de trasplante de órganos o tejidos o la enfermedad de injerto contra anfitrión, enfermedades infecciosas y similares (véase la Referencia de Patente 1).

También se ha conocido que la aplicación externa de tacrolimus es útil para el tratamiento de enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica (Referencia de Patente 2). Ha habido un aumento significativo del número de pacientes que sufren de dermatitis atópica recientemente. Se ha sabido que la piel de un paciente que sufre de dermatitis atópica tiene un menor contenido de lípidos epidérmicos y humedad queratoide, menor capacidad de formar películas hidrolipídicas, y un umbral de resistencia menor contra irritaciones externas en comparación con el de los sujetos normales. Además, también se ha conocido que la sequedad anormal o prurito de la piel da como resultado la destrucción de la barrera de la piel. Por lo tanto, existe una necesidad de un tacrolimus que comprende la preparación externa.

Puesto que el tacrolimus se disuelve mal en agua y disolventes lipídico, una preparación que lo comprende requiere solubilizantes capaces de solubilizar el tacrolimus. Típicamente los tensioactivos se utilizan como solubilizante. Sin embargo, los tensioactivos no son adecuados para una preparación para el tratamiento de enfermedades cutáneas tales como la dermatitis atópica, debido a su irritación dérmica. Los solubilizantes útiles distintos de los tensioactivos son muy limitados. Tales solubilizantes pueden poseer irritación dérmica al igual que los agentes tensioactivos o pueden desestabilizar químicamente un ingrediente activo tal como el tacrolimus, por lo que es desfavorable utilizar solubilizantes que tienen dichas propiedades no deseadas. Además, para el propósito de la disminución de la irritación cutánea causada por la pomada de tacrolimus, se prefieren solubilizantes capaces de formar la dispersión de gotitas estable que no se mezcle con la base de pomada. Por otra parte, en el caso del tratamiento de las enfermedades cutáneas tales como dermatitis atópica, se prefiere la administración tópica de tacrolimus puesto que el fármaco es un inmunosupresor. Si el tacrolimus se administra sistémicamente, se podrían causar efectos secundarios no deseados, tales como la disfunción del riñón y el riesgo de verse afectado por enfermedades que deben ser prevenidas normalmente por un sistema inmunitario. Además, se prefiere que tenga suficiente estabilidad

química y física para un producto farmacéutico.

Existen preparaciones externas que contienen tacrolimus, por ejemplo pomada (ver la Referencia de Patente 3), loción (véase la Referencia de Patente 4), crema (véase la Referencia de Patente 5) y gel (véase la Referencia de Patente 6). Sin embargo, en estas preparaciones existen los problemas técnicos de que la preparación comprende agentes que tienen alta irritación dérmica o de que el tacrolimus ingrediente activo se descompone durante el almacenamiento a largo plazo. Por lo tanto, todavía existe una necesidad de una preparación externa que contenga tacrolimus que tenga baja irritación dérmica y una excelente estabilidad. Por ejemplo, se ha comercializado una pomada de tacrolimus bajo el nombre comercial de pomada Protopic (marca registrada), que comprende carbonato de propileno. Sin embargo el carbonato de propileno tiene irritación dérmica, por lo tanto no es adecuado para una pomada.

Referencia de Patente 1: documento JP-A-61-148181 Referencia de Patente 2: documento JP-A-1-157913 Referencia de Patente 3: documento JP-A-5-17481 Referencia de Patente 4: documento WO94/28894 Referencia de Patente 5: documento JP-A-2-513739 Referencia de Patente 6: documento WO99/55332

Compendio de la invención

Problemas técnicos a resolver por la invención

Por consiguiente, el propósito de la presente invención es proporcionar una preparación externa que contiene tacrolimus que tiene baja irritación dérmica y una excelente estabilidad.

Medios para resolver los problemas

Los autores de la presente invención han encontrado ahora que una preparación externa que comprende triacetina con tacrolimus solubilizado tiene una baja irritación dérmica y una estabilidad excelente. Por lo tanto, la presente invención proporciona una preparación externa en forma de una pomada que comprende tacrolimus como ingrediente activo y triacetina como solubilizante para el mismo.

Efecto de la invención

La preparación externa de la presente invención no sólo tiene una baja irritación dérmica y una excelente estabilidad, sino también forma una gotita estable de tacrolimus solubilizado con triacetina puesto que la base no se mezcla con triacetina. Tal preparación externa puede liberar por vía tópica tacrolimus a un sujeto.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

En la primera realización, la presente invención proporciona una preparación externa que comprende tacrolimus, triacetina y una base en donde la preparación externa es una pomada. Preferiblemente, el porcentaje de la cantidad de tacrolimus con respecto a la triacetina puede ser desde de ,3 a 3% en peso, más preferiblemente de ,2 a 12,5% en peso, lo más preferiblemente de ,5 a 3,3% en peso.

El término "Tacrolimus", según se utiliza en la presente memoria, significa lactona del sistema macrólido de 23 miembros como se ha descrito anteriormente, que también se conoce como FK-56 o Fujimicina. El Tacrolimus puede ser una forma libre o una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato tal como un hidrato o análogo del mismo. Puesto que una forma de sal, un solvato o un análogo de tacrolimus, especialmente monohidrato de tacrolimus tiene una actividad farmacológica similar a tacrolimus en una forma libre, el término "tacrolimus", según se utiliza en la presente solicitud y en las reivindicaciones, significa cualquier o todos ellos. El término "tacrolimus" también incluye tacrolimus en fase cristalina, en fase no cristalina o en fase semicristalina. Preferiblemente, la preparación externa de la presente invención comprende tacrolimus de ,1 a 1,% en peso, más preferiblemente de ,2 a ,5% en peso, lo más preferiblemente de ,3 a ,1% en peso de la cantidad total de la preparación.

El término "triacetina", según se utiliza en la presente memoria, significa un compuesto representado por la siguiente fórmula:

C i-i ,OCOC H.3 C H O ü O C H 3

CH,OCOC H a ~ /

(Nombre químico: triacetato de glicerina). Las propiedades de triacetina se describen en lyakuhin Tenkabutsu Kikaku 23 e lyakuhin Tenkabutsu Jiten 27 (Yakuji Nippo), que se incorporan a la presente memoria como referencia. El tacrolimus en forma libre puede disolverse en triacetina a 25°C a la relación de aproximadamente 12,5 g/1 g. Preferiblemente, la preparación externa de la presente invención comprende triacetina de ,1 a 3% en peso, más preferiblemente de 1, a 2% en peso, aún más preferiblemente de 3, a 6,% en peso, lo más preferiblemente de 4, a 5,% en peso de la cantidad total de la preparación.

El término "preparación externa", según se utiliza en la presente memoria, significa una preparación para la aplicación a la piel o mucosa de un sujeto, por ejemplo piel, ojo, cavidad nasal, oído, ano, vagina, uretra, intraano, tráquea, pulmón, debajo de la lengua, cavidad oral o similar, que típicamente incluye pomada, líquido, loción, linimento, gel, aerosol, emplasto, cataplasma o crema. En una realización preferida de la presente invención, el término "preparación externa" significa pomadas o ungüentos oftálmicos como se define en la Decimoquinta edición... [Seguir leyendo]

1. Una preparación externa que comprende tacrolimus, triacetina y una base, en donde la preparación externa es una pomada.

2. La preparación externa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el porcentaje de la cantidad de tacrolimus con respecto a triacetina es ,3 a 3% en peso.

3. La preparación externa de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende una mezcla de cera de abejas y 1 vaselina como base de pomada.

4. La preparación externa de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la cera de abejas es la cera de abejas purificada en columna.

5. La preparación externa de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde la vaselina es vaselina purificada en

columna.

6. La preparación externa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que las gotitas de triacetina que solubiliza el tacrolimus se dispersan en la base.

7. Un método para preparar una preparación externa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende una etapa de solubilización de tacrolimus con triacetina.