Poliuretanourea para recubrimientos de prótesis endovasculares.

Poliuretanourea que presenta unidades de estructural de fórmula (I)**Fórmula**

y no está terminado con al menos una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno).

Poliuretanourea para recubrimientos de prótesis endovasculares

La invención se refiere a una poliuretanourea, que se puede usar de forma particular para la preparación de recubrimientos de prótesis endovasculares. Un objeto adicional de la invención es un sustrato con un recubrimiento de base de una poliuretanourea de acuerdo con la invención. Es igualmente objeto de la invención una estructura en capas que comprende al menos una capa que contiene principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención y al menos una capa sin principio activo de una poliuretanourea de acuerdo con la invención. Finalmente es también objetivo de la invención un procedimiento para el recubrimiento de un sustrato, en el que se aplica sobre el sustrato al menos una capa de una poliuretanourea de acuerdo con la invención.

En el estado de la técnica se conocen recubrimientos basados en polímero para artículos ¡mplantables como prótesis endovasculares. Estos contienen frecuentemente principios activos como paclitaxel o sirolimus, estando previstos los recubrimientos a tal fin, liberando estos principios activos durante un periodo de tiempo prologado, si se implanta la prótesis endosvascular en un cuerpo. Mediante la administración de principio activo retardada se debe reducir de forma particular el riesgo de restenosis del vaso tratado.

Se describe una prótesis endovascular de este tipo, por ejemplo, en el documento DE 1 25 1 998 A1. Aquí se propone un recubrimiento que contiene principio activo de una poliuretanourea. Se ha demostrado sin embargo que se realiza rápidamente la administración del principio activo desde el recubrimiento de poliuretanourea. De este modo se liberan al comienzo de la liberación (inmediatamente tras el implante) una gran cantidad de principio activo por tiempo, mientras que al final de la duración de liberación total se liberan concentraciones demasiado bajas del principio activo. Adicionalmente la duración de administración total de principio activo es demasiado corta.

En el documento WO 29/115264 A1 se da a conocer igualmente una poliuretanourea que contiene principio activo, que se puede usar para la preparación de recubrimientos en prótesis endovasculares. Estos recubrimientos de poliuretanourea se caracterizan por una buena biocompatibilidad. Sin embargo las prótesis endovasculares, que están provistas con este recubrimiento, muestran también fundamentalmente la cinética de liberación descrita ya por el documento DE 1 25 1 998 A1, es decir, se libera de forma particular al comienzo de la liberación una cantidad de demasiado grande de principio activo del recubrimiento.

Recubrimientos de poliuretanourea que contienen principio activo para prótesis endovasculares se conocen también de las dos solicitudes PCT aún no publicadas con los números de solicitud PCT/EP29/611 y PCT/EP29/612. Las poliuretanoureas aquí descritas están terminadas respectivamente con una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno).

Los recubrimientos de prótesis endovasculares que contienen principio activo basados en polímeros conocidos en el estado de la técnica liberan el principio activo contenido demasiado rápido y en concentración demasiado alta inicialmente. Esto tiene sobre todo como consecuencia que el principio activo no se encuentre disponible en la concentración necesaria en la duración de administración pretendida ideal de 4 a 12 semanas.

Fue por tanto objetivo de la invención proporcionar una poliuretanourea que fuese adecuada de forma particular para la preparación de recubrimientos que contienen principio activo para prótesis endovasculares, que liberen el principio activo tras implante con una velocidad de administración uniforme durante un periodo de tiempo de 4 a 12 semanas.

Este objetivo se consigue mediante una poliuretanourea que presenta las unidades de estructura de fórmula (I)

Fórmula (I)

y no está terminada con al menos una unidad de copolímero de poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno). Poliuretanoureas en el sentido de la presente invención son compuestos poliméricos, que presentan

(a) al menos dos unidades de repetición que contienen grupos uretano de la siguiente estructura general

O

N^O

H

y

(b) al menos una unidad de repetición que contiene grupos urea

El peso molecular numérico medio de las poliuretanoureas es preferiblemente de 1 a 2 g/mol, con especial preferencia de 3 a 1 g/mol. A este respecto se mide el peso molecular numérico medio frente a poliestireno como patrón en dimetilacetamida a 3 °C.

Las poliuretanoureas de acuerdo con la invención se pueden preparar mediante reacción de componentes, que comprenden al menos un componente de policarbonatopoliol a), al menos un componente de poliisocianato b), al menos un componente de diamina y/o aminoalcohol c) y dado el caso otro componente poliol d).

Según una forma de realización preferida de la invención se prevé que la poliuretanourea se base en un componente de policarbonatopoliol, que presente preferiblemente una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3.

Las poliuretanoureas son preferiblemente esencialmente moléculas lineales, pero también pueden estar ramificadas, lo que sin embargo es menos preferido. Con moléculas esencialmente lineales se prevé en el marco de la presente invención sistemas ligeramente reticulados, pudiendo presentar el componente policarbonatopoliol a) que sirven de base una funcionalidad hidroxilo media preferiblemente de 1,7 a 2,3, con especial preferencia de 1,8 a 2,2, con muy especial preferencia de 1,9 a 2,1.

El componente policarbonatopoliol a) puede comprender policarbonatopolioles a1), que se pueden obtener mediante reacción de derivados de ácido carbónico con alcoholes dlfunclonales de fórmula (II)

Para la preparación del policarbonatopoliol a1) se pueden hace reaccionar en un reactor a presión a temperatura elevada alcohol TCD DM [3(4),8(9)-bis(hidroximetil)-triciclo(5.2.1./2.6)decano/triciclodecanodimetanol] con carbonato de difenilo, carbonato de dimetilo o fosgeno. Se prefiere la reacción con carbonato de dimetilo. En el caso de uso de carbonato de dimetilo se separa el producto de escisión metanol en mezcla con carbonato de dimetilo en exceso por destilación.

Los policarbonatopolioles a1) basados en dioles de fórmula (II) presentan preferiblemente pesos moleculares determinados por el índice de OH de 2 a 1 g/mol, con especial preferencia de 3 a 8 g/mol y con muy especial preferencia de 4 a 6 g/mol.

Adicionalmente el componente policarbonatopoliol a) comprende además de los policarbonatopolioles a1) otros policarbonatopolioles a2).

Los policarbonatopolioles a2) pueden tratarse preferiblemente de compuestos con una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3 y con el peso molecular determinado por el índice de OH de 4 a 6 g/mol basado en hexanodiol- 1,6, butanodiol-1,4 o sus mezclas.

Además los policarbonatopolioles a2) presentan preferiblemente pesos moleculares determinados por el peso molecular de 4 a 6 g/mol, con especial preferencia de 5 a 5 g/mol, con muy especial preferencia de 6 a 3 g/mol. Estos se pueden obtener por ejemplo mediante reacción de derivados de ácido carbónico como carbonato de difenilo, carbonato de dimetilo o fosgeno, con polioles, preferiblemente dioles. Como dioles se tienen en cuenta a este respecto, por ejemplo, etilenglicol, 1,2-y 1,3-propanodiol, 1,3-y 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,8- octanodlol, neopentllgllcol, 1,4-blshidroximetilciclohexano, 2-metil-1,3-propanodiol, 2,2,4-trimetilpentano-1,3-diol, di-, tri- o tetraetilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicoles, dibutilenglicol, polibutilenglicoles, bisfenol A, tetrabromoblsfenol A pero también dioles modificados con lactona.

Los policarbonatopolioles a2) contienen preferiblemente de 4 a 1 % en peso de hexanodlol, preferiblemente 1,6- hexanodiol y/o derivados de hexanodiol. Estos contienen preferiblemente aquellos derivados que presentan además de grupos OH terminales grupos éter o éster. Estos son, por ejemplo, productos que se pueden obtener mediante reacción de 1 mol de hexanodlol con al menos 1 mol, preferiblemente de 1 a 2 moles de caprolactona o mediante eterificación de hexanodiol consigo mismo dando di- o trihexilenglicol. También se pueden usar polieter- policarbonatodioles. Los hidroxilpolicarbonatos pueden ser de forma particular esencialmente lineales. Estos se pueden ramificar fácilmente sin embargo dado el caso con la inclusión de componentes polifuncionales, de forma particular polioles de bajo peso molecular. A tal efecto son adecuados, por ejemplo, glicerina, hexanotriol-1,2,6, butanotrlol-1,2,4, trlmetllolpropano, pentaeritritol, quinitol, manitol,... [Seguir leyendo]

1. Poliuretanourea que presenta unidades de estructural de fórmula (I)

O

o

o

Fórmula (I)

y no está terminado con al menos una unidad de copollmero de poll(óxldo de etlleno) y poll(óxido de propileno).

2. Poliuretanourea según la reivindicación 1, caracterizada porque se basa en un componente de policarbonatopoliol, que presenta preferiblemente una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3.

3. Poliuretanourea según la reivindicación 2, caracterizada porque el componente de policarbonatopoliol comprende policarbonatopolioles a1), que se pueden obtener mediante reacción de derivados de ácido carbónico con alcoholes difuncionales de fórmula (II)

4. Poliuretanourea según la reivindicación 3, caracterizada porque el componente policarbonatopoliol comprende además de policarbonatopolioles a1) otros policarbonatopolioles a2).

5. Poliuretanourea según la reivindicación 4, caracterizada porque con los policarbonatopolioles a2) se trata de compuestos con una funcionalidad hidroxilo media de 1,7 a 2,3 y un peso molecular determinado por el indice de OH de 4 a 6 g/mol basado en hexanodiol-1,6, butanodiol-1,4 o sus mezclas.

6. Poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque presenta un peso molecular numérico medio de 1 a 1 g/mol, medido en dimetilacetamida a 3 °C.

7. Poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque contiene principios activos farmacológicos.

8. Sustrato con un recubrimiento base aplicado sobre el mismo de una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Sustrato según la reivindicación 8, caracterizado porque se aplica sobre el recubrimiento base un recubrimiento de cobertura de una poliuretanourea según una de las reivindcaciones 1 a 6, que se diferencia en sus propiedades químicas y/o físicas del recubrimiento base.

1. Sustrato según la reivindicación 9, caracterizado porque el recubrimiento base contiene un principio activo farmacológico.

11. Sustrato según una de las reivindicaciones 9 ó 1, caracterizado porque el recubrimiento de cobertura está libre de principio activo.

12. Sustrato según las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque el recubrimiento base presenta un espesor de capa de 5 a 2 pin y / o el recubrimiento de cobertura presenta un espesor de capa de ,5 a 1 pin.

13. Sustrato según una de las reivindicaciones 9 a 12, caracterizado porque es un artículo médico, preferiblemente un artículo implantable y de forma particular preferiblemente una prótesis endovascular.

14. Estructura en capas que comprende al menos una capa que contiene principio activo de una poliuretanourea según la reivindicación 7 y al menos una capa sin principio activo de una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 6.

15. procedimiento para el recubrimiento de un sustrato en el que se aplica sobre el sustrato al menos una capa de una poliuretanourea según una de las reivindicaciones 1 a 7.

16. procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado porque sobre el sustrato se aplica un recubrimiento base de una poliuretanourea que contiene principio activo según la reivindicación 7 y se aplica sobre el

Fórmula (II)

recubrimiento base un recubrimiento de cobertura de una poliuretanourea sin principio activo según una de las reivindicaciones 1 a 6.