Polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos sustituidos por un derivado de alcohol hidrófobo.

Polisacárido que contiene los grupos funcionales carboxilos en los que uno al menos está sustituido por un derivado de alcohol hidrófobo,

denominado Ah:

* estando dicho alcohol (Ah) injertado o unido al polisacárido aniónico por un brazo de acoplamiento R, estando dicho brazo de acoplamiento unido al polisacárido aniónico por una función F resultando dicha función F del acoplamiento entre la función amina del brazo de unión R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y estando dicho brazo de acoplamiento unido al alcohol hidrófobo por una función G resultante del acoplamiento entre una función carboxilo, isocianato, tioácido o alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrófobo, estando las funciones carboxilos del polisacárido aniónico no sustituidas bajo forma de carboxilato de catión.

- F siendo una función amida,

- G siendo ya sea una función éster, tioéster, carbonato, carbamato,

- R siendo una cadena que contiene entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada, conteniendo eventualmente uno o varios heteroátomos, y teniendo al menos una función ácida,

* siendo Ah un resto de un alcohol hidrófobo, producto del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrófobo y al menos una función electrófila portada por el agrupamiento R.

conteniendo dicho polisacárido los grupos funcionales carboxilos estando el anfifílo en un pH neutro.

Polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos sustituidos por un derivado de alcohol hidrófobo La presente invención se refiere a nuevos polímeros biocompatibles a base de polisacáridos que contienen unos grupos funcionales carboxilos pudiendo ser útiles, en particular para la administración de principio (s) activo (s) (PA) a los seres humanos o a los animales con un fin terapéutico y/o profiláctico.

Los alcoholes hidrófobos presentan un interés en la formulación de principios activos farmacéuticos, en particular en razón de su biocompatibilidad y de su carácter hidrófobo permitiendo modular la hidrofobicidad de los polímeros sobre los cuales ellos pueden estar injertados.

Su biocompatibilidad es excelente dentro de la medida en la que ellos desempeñan un papel dentro de numerosos procesos bioquímicos y están presentes bajo forma esterificada dentro de la mayoría de los tejidos.

Sin embargo, es conocido por el experto en la materia que es difícil injertar un alcohol sobre un polisacárido que contiene los grupos funcionales carboxilos ya que es difícil ser selectivo entre las funciones hidroxilos del polisacárido y la función hidroxilo del alcohol hidrófobo. En el momento del injerto, los alcoholes del polímero pueden entrar en competición con el alcohol del injerto si no se desea recurrir a las técnicas de protección desprotección de los alcoholes del polímero y esta reacción secundaria conduce a la reticulación de las cadenas de polímero. Por lo tanto, los alcoholes hidrófobos de interés tales como el colesterol no se han podido injertar hasta la fecha sobre los polisacáridos que contienen unos grupos funcionales carboxilos.

Dellacherie et al. han puesto a punto los estéres de polisacáridos, ya sean los alginatos, los hialuronatos (Pelletier, S. et al., Carbohydr. Polym. 2000, 43, 343-349.) o los galacturonanos (Dellacherie, Edith et al., Langmuir 2001, 17, 1384-1391.) mediante un método de síntesis que emplea los alfa halogenuros de alquilo, bromododecano y bromooctadecano. La síntesis de los ésteres consiste en sustituir los halogenuros por los carboxilatos de tetrabutilamonio. Este método permite acceder a los ésteres de los alcoholes hidrófobos pero él está limitado a los derivados halogenados alquílicos que pueden experimentar una sustitución nucleófila. Por lo tanto él no se puede poner en práctica para injertar los alcoholes hidrófobos tales como el colesterol. Además, estos derivados halogenados presentan riesgos de toxicidad y por lo tanto no se pueden poner en práctica de forma segura para el desarrollo de un producto farmacéutico.

Otros investigadores han evitado esta dificultad injertando los ácidos hidrófobos en el lugar de los alcoholes hidrófobos. Nichifor et al., por ejemplo, han empleado el ácido cólico, un derivado esteroideo, para injertarlo directamente sobre los alcoholes del dextrano (Nichifor, Marieta et al., Eur. Polym. J. 1999, 35, 2125-2129.) . Este método evita el problema del colesterol empleando un derivado que presenta un ácido carboxílico capaz de reaccionar con los alcoholes del polisacárido. Sin embargo, el ácido cólico no está aprobado por la FDA para las inyecciones al contrario que el colesterol y esta estrategia no se ha podido poner en práctica con los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos.

Otros investigadores han empleado los polisacáridos no aniónicos con el fin de poder injertar los alcoholes hidrófobos. Akiyoshi et al., por ejemplo, han convertido el colesterol, nucleófilo, en un derivado electrófilo (Biomacromolecules 2007, 8, 2366-2373) . Este derivado electrófilo del colesterol se ha podido injertar sobre las funciones alcoholes del pululano o del manano, polisacáridos neutros. Esta estrategia no se pudo poner en práctica del mismo modo con los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos.

Una revisión reciente de los polímeros funcionales a base de dextrano (Heinze, Thomas et al., Adv Polym Sci 2006, 205, 199-291.) informó de modificaciones por los ácidos hidrófobos entre otros pero no informó de dextranos funcionalizados por los alcoholes hidrófobos. El documento de patente WO 2008/038111 A1 describe los dextranos funcionalizados por los aminoácidos hidrófobos destinados a ser utilizados en las composiciones farmacéuticas para la administración de principios activos.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de polisacáridos anfifílicos que contienen los grupos funcionales carboxilos en parte sustituidos por al menos un derivado de alcohol hidrófobo. Estos nuevos derivados de polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos poseen una buena biocompatibilidad y su hidrofobicidad es fácilmente modulable sin alterar la biocompatibilidad.

Ella se refiere igualmente a un método de síntesis que permite resolver los problemas de síntesis citados anteriormente. Este método ha permitido obtener los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos en parte sustituidos por los alcoholes hidrófobos incluyendo por ejemplo el colesterol.

La invención se refiere por lo tanto a los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos en los que uno al menos está sustituido por un derivado de alcohol hidrófobo, denominado Ah:

â?¢ estando dicho alcohol hidrófobo (Ah) injertado o unido al polisacárido aniónico por un brazo de acoplamiento R, estando unido dicho brazo de acoplamiento al polisacárido aniónico por una función F resultando dicha función F del acoplamiento entre la función amina del brazo de unión R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y estando dicho brazo de acoplamiento unido al alcohol hidrófobo por una función G resultante del acoplamiento entre una función carboxilo, isocianato, tioácido o alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrófobo, estando las funciones carboxilos del polisacárido aniónico no sustituidas bajo forma de carboxilato de catión, preferentemente alcalino como Na+ o K+.

- F siendo una función amida, -G siendo ya sea una función éster, tioéster, carbonato, carbamato, -R siendo una cadena que contiene entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada, conteniendo eventualmente uno o varios heteroátomos, tales como O, N o/y S, y teniendo al menos una función ácida,

â?¢ Siendo Ah un resto de un alcohol hidrófobo, producto del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrófobo y al menos una función electrófila portada por el agrupamiento R,

â?¢ conteniendo dicho polisacárido los grupos funcionales carboxilos estando el anfifílo en un pH neutro.

En un modo de realización, G es una función éster.

Según la invención, el polisacárido que contiene los grupos funcionales carboxilos en parte sustituidos por los alcoholes hidrófobos es escogido entre los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos de fórmula general I:

** (Ver fórmula) **

- en la cual; n representa la fracción molar de las funciones carboxilos del polisacárido sustituidas por F-R-G-Ah y está comprendida entre 0, 01 y 0, 7, -respondiendo F, R, G y Ah a las definiciones dadas anteriormente, y cuando la función carboxilo del polisacárido no está sustituida por F-R-G-Ah, entonces el o los grupos funcionales carboxilos del polisacárido son los carboxilatos de catión, preferentemente alcalinos como Na+ o K+.

En un modo de realización, los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos son los polisacáridos naturalmente portadores de grupos funcionales carboxilos y 10 son escogidos entre el grupo constituido por el alginato, el hialuronano, el galacturonano.

En un modo de realización, los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos son los polisacáridos sintéticos obtenidos a partir de polisacáridos que contienen naturalmente los grupos funcionales carboxilos o a partir de polisacáridos neutros, sobre los cuales al menos 15 grupos funcionales carboxilos para 100 unidades sacarídicas han sido injertados, de fórmula general II.

** (Ver fórmula) **

- siendo escogidos los polisacáridos naturales entre el grupo de los polisacáridos constituidos mayoritariamente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas de tipo (1, 6) y/o (1, 4) y/o (1, 3) y/o (1, 2) ,

- siendo L un enlace resultante del acoplamiento entre el brazo de unión Q y una función -OH del polisacárido y siendo ya sea una función éster, tionoéster, carbonato, carbamato o bien éter,

- i representa la fracción molar de los sustituyentes L-Q por unidad sacarídica del polisacárido

- siendo Q una cadena que comprende entre 1 y 18 carbonos, eventualmente... [Seguir leyendo]

1. Polisacárido que contiene los grupos funcionales carboxilos en los que uno al menos está sustituido por un derivado de alcohol hidrófobo, denominado Ah:

â?¢ estando dicho alcohol (Ah) injertado o unido al polisacárido aniónico por un brazo de acoplamiento R, estando dicho brazo de acoplamiento unido al polisacárido aniónico por una función F resultando dicha función F del acoplamiento entre la función amina del brazo de unión R y una función carboxilo del polisacárido aniónico, y estando dicho brazo de acoplamiento unido al alcohol hidrófobo por una función G resultante del acoplamiento entre una función carboxilo, isocianato, tioácido o alcohol del brazo de acoplamiento y una función del alcohol hidrófobo, estando las funciones carboxilos del polisacárido aniónico no sustituidas bajo forma de carboxilato de catión.

- F siendo una función amida, -G siendo ya sea una función éster, tioéster, carbonato, carbamato, -R siendo una cadena que contiene entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada 15 y/o insaturada, conteniendo eventualmente uno o varios heteroátomos, y teniendo al menos una función ácida, â?¢ siendo Ah un resto de un alcohol hidrófobo, producto del acoplamiento entre la función hidroxilo del alcohol hidrófobo y al menos una función electrófila portada por el agrupamiento R.

conteniendo dicho polisacárido los grupos funcionales carboxilos estando el anfifílo en un pH neutro.

2. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque él es escogido entre los polisacáridos que contienen los grupos funcionales carboxilos en los que uno al 25 menos está sustituido por un derivado de alcohol hidrófobo, de fórmula general I:

** (Ver fórmula) **

- en la que, n representa la fracción molar de las funciones carboxilos del polisacárido sustituidas por F-R-G-Ah y está comprendida entre 0, 01 y 0, 7, -F, R, G y Ah respondiendo a las definiciones dadas anteriormente, y cuando una de las funciones carboxilos del polisacárido no están sustituidas por F-R-G-Ah, entonces la o las funciones carboxilos del polisacárido son los carboxilatos de catión.

3. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido aniónico es naturalmente portador de funciones ácidas y es escogido entre el grupo constituido por el alginato, el hialuronano, el galacturonano.

4. Polisacárido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el polisacárido aniónico es un polisacárido aniónico sintético obtenido a partir de un polisacárido natural aniónico o no aniónico (neutro) sobre el cual ha sido injertada al menos una función ácida de fórmula general II.

** (Ver fórmula) **

-siendo escogido el polisacárido natural entre el grupo de los polisacáridos constituidos mayoritariamente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas de tipo (1, 6) y/o (1, 4) y/o (1, 3) y/o (1, 2) , -siendo L un enlace resultante del acoplamiento entre el brazo de unión Q y una función -OH del polisacárido neutro o aniónico, siendo ya sea una función éster, tionoéster, carbonato, carbamato o bien éter, -siendo Q una cadena que contiene entre 1 y 18 carbonos, eventualmente ramificada y/o insaturada que contiene uno o varios heteroátomos, y poseyendo al menos una función ácida, CO2H.

5. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el polisacárido está constituido mayormente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas de tipo (1, 6) .

6. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el polisacárido que está constituido mayormente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas de tipo (1, 6) es el dextrano.

7. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque el polisacárido está constituido mayormente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas 30 de tipo (1, 4) .

8. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado porque el polisacárido constituido mayormente por monómeros glicosídicos unidos por las uniones glicosídicas de tipo (1, 4) es escogido entre el grupo constituido por el pululano, el alginato, el hialuronano, el xilano, el galacturonano o una celulosa soluble en el agua.

9. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8, caracterizado porque el grupo Q es escogido entre los grupos siguientes:

10. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el agrupamiento R es escogido entre los aminoácidos.

11. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el agrupamiento R es escogido entre los alfa aminoácidos.

12. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque los alfa aminoácidos son escogidos entre los alfa aminoácidos naturales.

13. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es escogido entre los alcoholes grasos.

14. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es escogido entre los alcoholes constituidos por una cadena de alquilo insaturada o saturada que contiene de 4 a 18 carbonos.

15. Polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el alcohol graso es escogido entre el miristilo, el cetilo, el estearilo, el cetearilo, el butilo, el oleílo, la lanolina.

16. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es el colesterol.

17. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es el mentol.

18. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es escogido entre los tocoferoles.

19. Polisacárido de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol hidrófobo es escogido entre los alcoholes portadores de grupo arilo.

** (Ver fórmula) **

20. Utilización de un polisacárido funcionalizado de acuerdo con una cualquiera de las 5 reivindicaciones precedentes para la preparación de composiciones farmacéuticas.

21. Composición farmacéutica que contiene un polisacárido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 y al menos un principio activo.

22. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 21, caracterizada porque el principio activo es escogido entre el grupo constituido por las proteínas, las glicoproteínas, los péptidos y las moléculas terapéuticas no peptídicas.

DOCUMENTOS INDICADOS EN LA DESCRIPCIÓN

En la lista de documentos indicados por el solicitante se ha recogido exclusivamente para información del lector, y no es parte constituyente del documento de patente europeo. Ha sido recopilada con el mayor cuidado; sin embargo, la EPO no asume ninguna responsabilidad por posibles errores u omisiones.

Documentos de patente indicados en la descripción

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Bibliografía no especificada en la descripción

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