Pirimidinonas como inhibidores de PI3K.

Un compuesto de fórmula IId:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

A es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, C(≥NRe)Rb , C(≥NRe)NRcRd, NRcC(≥NRe)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, C(≥NRe)NRcRd, NRcC(≥NRe)NRcRd, NRcRd , NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcC(O)NRcRd, NRcS(O)Rb, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd;

R1 es NRARB;

R2a es H, halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en el que dicho alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa2SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(≥NRe)NRc2Rd2, NRc2C(≥NRe)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2 , NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2;

R3 y R4 están independientemente seleccionados de H, halógeno, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Ra3, C(O)ORa3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)2NRc3Rd3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, CN, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Ra3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Ra3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3(O)ORa3, C(≥NRe)NRc3Rd3 , NRc3C(≥NRe)NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3 y S(O)2NRc3Rd3; RA es heteroarilo, heterocicloalquilo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -(alquil C1-4)r-Cy1, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(≥NRe)NRc1Rd1, NRc1C(≥NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1 , NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1

; RB está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halógeno, CN, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5C(O)ORa5, C(≥NRf)NRc5Rd5, NRc5C(≥NRf)NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5 y S(O)2NRc5Rd5;

Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(≥NRe)NRc1Rd1, NRc1C(≥NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1;

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona pirimidinonas que modulan la actividad de fosfoinositida-3-cinasas (PI3K) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de PI3K que incluyen, por ejemplo, trastornos Inflamatorios, trastornos ¡nmunltarios, cáncer y otras enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las fosfoinositida-3-dnasas (PI3K) pertenecen a una gran familia de cinasas de señalización de lípidos que fosforilan fosfoinosltldas en la posición D3 del anillo de inositol (Cantley, Science, 22, 296(5573): 1655-7). Las PI3K se dividen en tres clases (clase I, II y III) según su estructura, regulación y especificidad por sustrato. Las PI3K de clase I, que incluyen PI3Ka, PI3Kp, PI3Kyy PI3K8, son una familia de lípidos y proteínas cinasas de especificidad dual que catalizan la fosforilación de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) que da lugar a fosfatidilinositol-3,4,5- trisfosfato (PIP3). Los PIP3 funcionan como segundo mensajero que controla varios procesos celulares, que incluyen crecimiento, supervivencia, adhesión y migración. Las cuatro isoformas de PI3K de clase I existen como heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica (p11) y una subunidad reguladora estrechamente asociada que controla su expresión, activación y localización subcelular. PI3Ka, PI3KP y PI3K8se asocian con una subunidad reguladora conocida como p85 y se activan por factores de crecimiento y citocinas mediante un mecanismo dependiente de tirosina cinasa (Jiménez y col., J Biol Chem., 22, 277(44):41556-62) mientras que PI3Kyse asocia con dos subunidades reguladoras (p11 y p84) y su activación está accionada por la activación de receptores acoplados a proteína G (Brocky col., J Cell Biol., 23, 16(1):89-99). PI3K<xy PI3KP se expresan ubicuamente. A diferencia, PI3Kyy PI3K8 se expresan predominantemente en leucocitos (Vanhaesebroeck y col., Trends Biochem Sci., 25, 3(4): 194-24).

La distribución en tejido diferencial de las isoformas de PI3K tiene que ver con sus distintas funciones biológicas. La ablación genética de tanto PI3Ka como PI3KP produce letalidad embrionaria, que indica que PI3Ka y PI3KP tienen funciones esenciales y no redundantes, al menos durante el desarrollo (Vanhaesebroeck y col., 25). A diferencia, los ratones que carecen de PI3Kyy PI3K8 son viables, fértiles y tienen una vida normal aunque muestren un sistema ¡nmunltario alterado. La deficiencia de PI3Ky conduce a reclutamiento alterado de macrófagos y neutrófilos a sitios de inflamación, además de activación de llnfocitos T alterada (Sasaki y col., Science, 2, 287(5455): 14-6). Los ratones mutantes para PI3K8 tienen defectos específicos en la señalización de linfocitos B que conducen al desarrollo de linfocitos B alterado y respuestas reducidas de anticuerpos después de la estimulación de antígenos (Clayton y col., J. Exp. Med. 22, 196(6):753-63; Jou y col., Mol. Cell Biol. 22, 22(24):858-91; Okkenhaug y col., Science, 22, 297(5583): 131-4).

Los fenotipos de los ratones mutantes para PI3Kyy PI3K8 sugieren que estas enzimas pueden desempeñar una función en inflamación y otras enfermedades inmunitarias y esto se muestra en modelos preclínicos. Los ratones mutantes para PI3Ky están muy protegidos de enfermedad en modelos de ratón de artritis reumatoide (AR) y asma (Camps y col., Nat Med. 25, 11(9):936-43; Thomas y col., Eur. J. Immunol., 25, 35(4): 1283-91). Además, se mostró que el tratamiento de ratones naturales con un inhibidor selectivo de PI3Ky reducía la glomerulonefritis y prolongaba la supervivencia en el modelo de MRL-1pr de nefritis lúpica sistémica (NLS) y suprimía la inflamación y lesión de articulaciones en modelos de AR (Barber y col., Nat Med. 25, 11(9):933-5; Camps y col., 25). Similarmente, se ha mostrado que tanto los ratones mutantes para PI3K8 como los ratones naturales tratados con un inhibidor selectivo de PI3K8 tienen inflamación de las vías respiratorias alérgica atenuada e hiperreactividad en un modelo de ratón de asma (Ali y col., Nature. 24, 431 (711): 17-11; Lee y col., FASEB J. 26, 2(3):455-65) y tienen enfermedad atenuada en un modelo de AR (Randis y col., Eur. J. Immunol., 28, 38(5): 1215-24).

Además de su posible función en enfermedades inflamatorias, las cuatro isoformas de PI3K de clase I pueden desempeñar una función en cáncer. El gen que codifica p 11a se muta frecuentemente en cánceres comunes, que incluyen mama, próstata, colon y endometrio (Samuels y col., Science, 24, 34(567):554; Samuels y col., Curr. Opin. Oncol. 26, 18(1):77-82). El ochenta por ciento de estas mutaciones están representadas por una de tres sustituciones de aminoácidos en los dominios helicoidales o de cinasa de la enzima y conducen a una regulación por incremento significativa de la actividad de cinasa que produce transformación oncogénica en el cultivo celular y en modelos animales (Kang y col., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 25, 12(3):82-7; Bader y col., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 26, 13(5): 1475-9). Ninguna de tales mutaciones se ha identificado en las otras isoformas de PI3K, aunque hay pruebas de que pueden contribuir al desarrollo y progresión de tumores malignos. La coherente expresión en exceso de PI3K8 se observa en leucemia mieloblástica aguda (Sujobert y col., Blood, 25, 16(3): 163-6) e inhibidores de PI3K8 pueden prevenir el crecimiento de células leucémicas (Billottet y col., Oncogene. 26, 25(5):6648-59). Se observa elevada expresión de PI3Kyen leucemia mieloide crónica (Hickey y col., J. Biol. Chem. 26, 281(5):2441-5). También se han observado alteraciones en la expresión de PI3K|3, PI3Ky y PI3K8 en

cánceres de cerebro, colon y vejiga (Benistant y col., Oncogene, 2, 19(44):583-9; Mlzoguchl y col., Braln Pathol. 24, 14(4):372-7; Knobbe y col., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25, 31(5):486-9). Además, se ha mostrado que todas estas isoformas son oncógenas en cultivo celular (Kang y col., 26).

El documento W26/8523 describe compuestos que poseen actividad inhibidora de Eg5 y son útiles para su actividad anti-proliferación celular (tal como anticancerígena) y en procedimientos de tratamiento del cuerpo humano o animal. El documento W28/6418 describe compuestos que son inhibidores de PI3K-delta. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones mediadas por PI3K-delta, tales como cánceres hematopoyétlcos, trastornos inmunitarios y trastornos de resorción ósea.

Así, se necesitan continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiban cinasas tales como PI3K para desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más eficaces que tienen como objetivo el aumento o la supresión de las rutas inmunitarias e inflamatorias (tales como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos), además de agentes para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, asma, diabetes tipo I, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, trastornos tiroideos autoinmunitarios, enfermedad de Alzheimer, nefritis), enfermedades que implican una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eccema), alergias, enfermedades pulmonares, cáncer (por ejemplo, próstata, mama, leucemia, mieloma múltiple) y algunas reacciones inmunitarias (por ejemplo, erupción cutánea o dermatitis de contacto o diarrea) producidas por otros terapéuticos. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento se refieren a estas necesidades y otros fines.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos de fórmula lid:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que los miembros constituyentes se definen en el presente documento.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula lid, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además procedimientos de modulación de una actividad de una o más cinasas (tales como una PI3K) que comprende poner en contacto la cinasa con un compuesto de fórmula lid, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula lid, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado a expresión o actividad de cinasas anormal en un paciente.

La presente invención proporciona además un compuesto de fórmula lid, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en procedimientos de tratamiento de enfermedades tales como enfermedades inmunitarias, cáncer y enfermedades pulmonares en un paciente.

La presente invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula lid:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es arllo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalqullo, cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, alquenllo C2.6, alqulnilo C2-6, haloalqullo C-i-e, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalqullo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C(O)NRRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcR , NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S(O)2NRRd; en el que dicho alquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterocicloalqullo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alqulnilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRC(O)ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2r\ NRcS(O)2NRRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

R es NRAR ,

R2a es H, halógeno, OH, CN, alquilo C1-6, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2.6, alqulnilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo, en el que dicho alquilo Ci-e, haloalquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó

3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.

i__1___a uLi____ií___;i_ r'M k i/-\ Ana2oDa2 ri/r\\ob2 A'//A\Moc2Dd2 r-ir\\r\a32 Dt

C()NR R. NRC2Rd2 MDC2A,A>Db2

-6,

b2

C()ORaz, OC()R. , NRC()Rb2, NRc2C()Ra2,

S()Rb2, S()NRc2Rd2, S()2Rb2 y

->a3

b3

haloalquilo Ci.6l halosulfanilo, CN, N2, ORa2SRa2, C()Rb2 C()NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd2 NRc2C()NRc2Rd2, NRc2S()Rb2, NRc2S()2Rb2, NRc2S()2NRc2Rd2 S()2NRc2Rd2;

R3 y R4 están independientemente seleccionados de H, halógeno, CN N2, ORa3, SRaj, C()R' C()NRc3Ra3, C()ORa3, NRc3Rd3, NRc3C()Rb3, NRc3S()2Rb3, NRcSS()2NRcéRd3 S()2NRc3Rd3, alquilo C^e, alquenilo C2-e, alquinilo C2.e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalqullo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Cve, haloalqullo Ci.e, halógeno, CN, ORa3, SRa3, C()R, CÍOJNR^R33, C()ORa3, OC()Rb3, C()NRc3Ra3, NRc3R, NRc3C()R'B3 NRc3C()NRc3Rd3 NRc3()Ra3, C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S()Rb3, S()NRc3Rd3, S()2R , NRc3S()2Rb3, NRcáS()2NRc3Rd3 y S()2NRc3Rd3;

Ra es heteroarilo, heterocicloalqullo, heteroarilalquilo o heterocicloalquilalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de -(alquil Ci.4)r-Cy1 halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.e, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, CN, N2, ORa1, SR , C()Rb1, C()NRc1Rd1, C()ORa1, OC()Rb1, OC()NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRC Rd1, NRC C()Rb1, NRc1C()ORa1, NRc1C()NRc1Rd1, NRc1S()Rb1, NRc1S()2Rb1, NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()NRcV1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd ;

R6 está seleccionado independientemente de H, alquilo Cve, alquenilo C2.e, alquinilo C2-e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en el que dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Cve, haloalquilo Ci.s, halógeno, CN, ORaá, SRa5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, C(OJORa5, OC()Rb5 C()NRc5Rd5, NRc5Rd5, NR^CÍO)^5, NRc5C()NRc5Rd5, NRcáC()ORa5 C(=NRf)NRcSRd5 NRc5C(=NRí)NRc5Rdfe, S()Rb5, S()NRc5Rd5, S()2Rb5, NRc5S()2Rb5, NRc5S()2NRcáRd5 y S()2NRc5Rcí5;

Cy1 es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci.e, alquenilo C2.e, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci.6l halosulfanilo, CN, N2 ORa1, SRa1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, C()ORa1, OC()Rb1, OC()NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C()Rb1, NRc1C()ORa1, NRc1C()NRc1Rd1, NRc1S()Rb1, NRc1S()2Rb1, NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()NRc1Rd1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd1;

Ra, Rb, Rc y Rd están independientemente seleccionados de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles independientemente seleccionados de alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, halógeno, CN, ORa5, SRa5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORa5, OC()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^5,

NRcSC()Rb5, NRc5C()NRc5Rd5, NRcáC()ORa5, C(=NR)NRc5R , NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S()Rb5, S()NRc5Rd5, S()2Rb5, NRc5S()2Rb , NRc5S()2NRc5Rd5 y S()2NRc5Rd5;

o Rcy Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustltuyentes Independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, halógeno, CN, ORa5, SRa5, C()R , C()NRc5RdS, C()Ra5, OC()Rb5, C()NRc5Rd5, NRc5Rd5, NR^CjOjR66 NRc5C()NRc5Rd5, NR^CjOjOR35, C(=NR)NRcSRd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S()Rb5, S()NRc5Rd5, S()2R , NRC5S()2Rb5, NRc5S()2NRc5Rd5 y S()2NRc®Rd5;

Ra1, Rb1, Rc1 y Rd1 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci.6, haloalquilo Ci_6, halógeno, CN, ORaS, SRab C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORa3 OC()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^5,

NRcSC()Rb5, NRc5C()NRcfeRd5, NRc5C()Rab C(=NRf)NRcbRd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S()Rb5, S()NRcáRd5, S()2Rb5, NR^SjOfcR15, NRc5S()2NRcbRd5 y S()2NRc5Rd5;

o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, halógeno, CN, ORa5 SRa5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORaS, C()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^5, NRc5C()Rb5, NRc5C()NRc5RdS, NR^CjOjOR35 C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rds, S(Q)Rb5, S()NRc5Rd5 e>,r" °b5 b5 klD<4(í"" MDcSc,d5

S()2NRc5Rd5

S()2Rd

NRc5S()2Rb5

NRcéS()2NRcSRd5 y

R , R , R y R están independientemente seleccionados de H, alquilo C1.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo Ci.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.«, halógeno, CN, ORa5, SRa5 C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()Ra5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^R, NRcSC()Rb5, NRc5C()NRcbRd5, NR^CjOjOR35, C(=NRf)NRcSR ds, NRc5C(=NRf)NRc5Rds, S()Rb5, S()NRcáRd5, S()2Rb5, NR^SjO^R155, NRc5S()2NRc5Rd5 y S()2NRc5Rd5;

o Rc2 y Rd2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, halógeno, CN, ORaS SRa5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORa5, OC()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^R115, NRc5C()Rb5, NR^CjOjNR^R, NR^CjOjOR35, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S()Rb5, S()NRc5Rd5, S()2Rb5, NRc5S()2Rb5, NR^SjO^NR^R115 y S()2NRc5Rd5;

Ra3, Rb3, Rc3 y Rd3 están Independientemente seleccionados de H, alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, halógeno, CN, ORa5, SRa3 C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORa® OC()RbS, C()NRc5Rd5, NR^R115, NRcSC()Rb5, NRc5C()NRcbRd5, NRc5C()Ra3 C(=NRf)NRcáRds, NRc5C(=NRf)NRc5Rds, S()Rb5, S()NRcáRd5, S()2Rb5, NR^SjO^R155, NRc5S()2NRcéRd5 y S()2NRc5Rd5;

o Rc3 y Rd3 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o un grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1.6, halógeno, haloalquilo C1.6, CN, ORaS, SRa5, C()Rb5, C()NRc5Rd5, C()ORa5, OC()Rb5, C()NRc5Rd5, NR^R115, NRc5C()Rb5, NRc5C()NRc5Rd® NR^CjOjOR35, C(=NRf)NRc5Rd5, NRc5C(=NRf)NRc5Rd5, S()Rb5, S()NRc5Rd5, S()2Rb5, NRc5S()2Rb5, NRcbS()2NRcbRd5 y S()2NRc5Rd5;

Re y Rf están independientemente seleccionados de H, CN, N2, ORaS, SRb5, S()2Rb5, C()Rb5, S()2NRc5Rd5 y C()NRc5Rd5;

r35 pb5 pc5 y pds están independientemente seleccionados de H, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en los que dicho alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustltuyentes independientemente seleccionados de OH, CN, amino, halógeno, alquilo C1.6, alcoxi Ci.6, alquil Ci-6-tlo, alquil Ci_6-amino, di(alquil enjamino haloalquilo Cve y haloalcoxi Cve;

o Rc5 y Rdb junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo o grupo heteroarilo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente

seleccionados de OH, CN, amino, halógeno, alquilo Ci.6, alcoxi Ci-6, alquil Ci-6-tlo, alquil Ci-6-amino, di(alquil Ci-6)am¡no, haloalqullo C1-6 y haloalcoxi C-i-6; y r es ó 1.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es

(a) clcloalqullo o heteroclcloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci_6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanllo, arllo, clcloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, NO2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRC(O)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()b, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, arllo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalquilo está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalqullo C1.6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRC(O)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd S()2Rb y S()2NRcRd;

(b) arllo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalqullo C1.6, halosulfanllo, arllo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroclcloalquilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC(O)NRRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NR°Rd, NRcS()Rb, NRS(O)2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo Cve, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halosulfanllo, CN, NO2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS(O)2NRRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

(c) arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1., alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci.6, halosulfanllo, arilo, clcloalqullo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, C(=NRe)R6, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo Ci_6, alquenilo C2.e, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci.6l halosulfanilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()Ra, C()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

(d) fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC(O)NRRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, C(=NRe)R6, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo Ci.e, alquenilo C2.e, alquinilo C2.e, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci.6l halosulfanilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, C()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

(e) fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6 o haloalqullo C1-6;

(f) fenilo;

(g) heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenllo C2.6, alquinilo C2Í, haloalqullo C1.6, halosulfanllo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heteroclcloalquilo, CN, N2, ORa, SRa C()Rb, C(O)NRRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, C(=NRe)R, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2R, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2.6, arilo, clcloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenllo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci_6, halosulfanllo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS(O)2NRRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

(h) heteroarilo de 6 miembros opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalqullo C1.6, halosulfanilo, arilo, clcloalquilo, heteroarilo, heteroclcloalquilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, C()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()Ra, NRcC()NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S(Q)2NRcRd; en

el que dicho alquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alqulnllo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarllo o heteroclcloalqullo está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alqulnllo C2.6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, CN, NO2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()Ra, C()r\ OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd;

(i) piridilo opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo Ci_6;

(k) heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, CN, N2, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()Rb, OC()NRcRd, NRcRd, NRcC()Rb, NRC(O)ORa, NRcC()NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcS()Rb, NRcS()2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S(O)NRRd, S()2Rb y S()2NRcRd; en el que dicho alquilo C1.6, alquenllo C2.6, alqulnllo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heteroclcloalqullo está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alqulnllo C2.6, haloalquilo Ci_6, halosulfanilo, CN, NO?, ORa, SRa, C()Rb, C()NRcRd, C()ORa, OC()R\ OC()NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcR , NRcRd, NRcC()Rb, NRcC()ORa, NRcC()NRcRd, NRcS()Rb, NRS(O)2Rb, NRcS()2NRcRd, S()Rb, S()NRcRd, S()2Rb y S()2NRcRd; o

(l) plrazolllo opclonalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo Ci.6.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que RAes

(a) heteroarilo opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de -

(alquil Ci.4)r-Cy1, halógeno, alquilo Ci.6, alquenllo C2-e, alquinilo C2-e, haloalquilo Ci.6, halosulfanilo, CN, N2, ORa1, SRa1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, C()ORa1, C()Rb1, OC()NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1,

NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C()Rb1, NR<C(O)ORa1, NRc1C()NRc1Rd1, NRc1S()Rb1, NRc1S()2Rb1, NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()NRc1Rd1, S()2RM y S()2NRc1Rd1;

(b) heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes Independientemente seleccionados de -(alquil Ci.4)rCy1, halógeno, alquilo Ci.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, halosulfanilo, CN, N2, ORa1, SRa1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, C()ORa1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C()Rb1, NRc1C()Ra1, NRc1C()NRc1Rd1, NRc1S()Rb1, NRc1S()2R , NRc1S()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()NRc1Rd1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd1;

(c) purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes Independientemente seleccionados de -(alquil C-i. 4)rCy1 halógeno, alquilo Ci.6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo, CN, N2, ORa1, SRa1, C()Rb1, C()NRc1Rd1, C()Ra , C()R , C()NRc1Rd1, C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRC C()Rb1, NRc1C()ORa1, NRc1C()NRc1Rd1, NRc1S()R , NRc1S()2Rb1, NRcíS()2NRc1Rd1, S()Rb1, S()NRcV1, S()2Rb1 y S()2NRc1Rd1;

(d) purinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, haloalquilo Ci.e, NRc5Rd5 NR^CÍOJR15, NR<£C()NRc5Rd5, NR^qOJOR35, NRc5C(=NRf)NRc5Rds, NRc5S()2Rb5, NRc5S()2NRcéRd5y S()2NRc5Rd5; o

N

N

H2N

N

>

N

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que RB es (a) seleccionado de H y alquilo C1.6; o (b) H.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2a es

(a) H, halógeno, OH, CN, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, alquenllo C2.6 o alqulnllo C2.6, en el que dicho alquilo C-i. 6, haloalquilo Ci.6, alquenilo C2.6 o alquinilo C2.6 está opclonalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, alquenllo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1.6, halosulfanilo CN, N2, ORa2, SRa2 C()Rb2, C(O)NR2Rd , C()ORa2, OC()Rb2, OC()NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2Rd, NRc2Rd2, NRc2C()Rb2, NRc2C()Ra2, NRc2C()NRc2Rd2,

NRc2S()Rb2, NRc2S()2Rb2, NRc2S()2NRc2Rd2, S()Rb2, S()NRc2Rd2, S()2Rb2 y S()2NRc2Rd2;

(b) halógeno, OH, CN, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, alquenilo C2_6 o alquinilo C2_6, en el que dicho alquilo C-i-6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2.6 o alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci_6, halosulfanilo CN, N2, ORa2, SRa2 C()Rb2, C()NRc2Rd5, C()ORa2, OC()Rb2, C()NRc2Rd2, C(=NRe)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe)NRc2R, NRc2Rd2, NRc2C()Rb2, NRc2C()Ra2, NRc2C()NRc2Rd2, NRc2S()Rb2, NRc2S()2R, NRc2S()2NRc2Rd2, S()Rb2, S()NRc2Rd2, S()2Rb2 y S()2NRc2Rd2;

(c) H, halógeno, OH, CN, alquilo Ove, haloalquilo Ci-e, alquenilo C2.6 o alquinilo C2.6; o

(d) metilo o etilo.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es

(a) halógeno, CN N2, ORa3, SRa3, C()Rb3, C()NRc3Rd3, C()ORa3, NRc3Rd3, NRc3C()Rb3, NRc3S()2Rb3, NRc3S()2NRc3R , S()2NRc3Rd3, alquilo Ci_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, clcloalqullo, heteroarllo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en el que dicho alquilo C-i_6, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo o heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci.e, halógeno, CN, ORa3 SRa3, C()Rb3, C()NRc3Rd3 C()ORa3, OC()Rb3 C()NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C()Rb3, NRc3C()NRc3RdS NRc3C()Ra3, C(=NRe)NRc3R, NRc3C(=NRe)NRcSRd3, S()Rb3, S()NRc3Rd3, S()2Rb3, NRc3S()2Rb3, NRc3S()2NRc3Rd3 y S()2NRc3Rd3;

(b) H, halógeno, CN, N2, ORa3, SRa3, C()Rb3, C()NRc3Rd3, C()ORa3, NRc3Rd3, NRc3C()Rb3,

NRc3S()2R , S()2NRc3Rd3 o alquilo C1-6, en el que dicho alquilo C1-6, está opclonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno CN, ORa3, SRa3, C()Rb3, C()NRc3Rd3, C()ORa3, OC()Rb3, C()NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C()R, NRc3C()NRc3Rd3, NRc3C()Ra3,

C(=NRe)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe)NRc3Rd3, S()Rb3, S()NRc3Rd3, S()2Rb3, NRc3S()2Rb3 y S^NR^3;

(c) H o alquilo Ci.e;

(d) alquilo Ci-e; o

(e) metilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es (a) seleccionado de H, halógeno, alquilo C-i-6 o haloalquilo Ci_6; o (b) H.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

que tiene la fórmula llg:

Ilg

en el que R8 y R9 están independientemente seleccionados de H, alquilo C1.6, haloalquilo Ci.6, halógeno, CN, ORaS, SRa5, C()R , qOJNR^R*5 C()ORaS, C()Rb5, OCfOJNR^R , NR^R^, NRc5C()Rb5, NRc5C()NRc5Rd5, NRc5C()Ra3 C(=NRf)NRcéRd5 NRc5SC(=NRf)NRc5Rds, S()Rb5, S()NRc5Rd5,

NRc5S(O)2NRbRd5 y S()2NRc5Rdá.

S()2Rb5, NR^SÍO^Rh5'

9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

A es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo C1.6, CN y ORa;

R1 es NRaRb;

R2a es alquilo Ci-6¡

R3 y R4 están independientemente seleccionados de H, halógeno, CN, N2, ORa3 y alquilo Ci_6; en los que dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo;

Ra es heteroarilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente

seleccionados de halógeno, alquilo C1.6, CN, ORa1 y NRc1Rd1;

Rb es H;

cada Ra está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6;

cada Ra1, Rc1 y Rd1 está seleccionado Independientemente de H y alquilo Ci_6, en los que dicho alquilo Ci.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo; y cada Ra3 está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6, en el que dicho alquilo Ci.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo.

1. El compuesto de la reivindicación 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C-i-e, haloalquilo Ci_6, CN y ORa;

R1 es NRaRb;

R2a es alquilo Ci_6;

R3 y R4 están independientemente seleccionados de H, halógeno, CN, NO2, ORa3 y alquilo Ci_6; en los que dicho alquilo Ci_6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo;

Ra está seleccionado de:

N

'>

H

<aJL«s

Y

Rb es H;

cada Ra está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6; y

cada Ra3 está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6, en el que dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados de halo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, (a) seleccionado de:

3-metil-6-fenil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7-{1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-6-fenil-5H-[1,3] tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

6- ((3-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7- {1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

6- ((3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7- {1-[(2-amino-9H-purin-6-il)amino]etil} -6-(3,5-difluorofenil)-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; y 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-2-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados; o

(b) seleccionado de:

6-((3,5-difluorofenil)-3-metil-7-[1-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)etil]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((3,5-difluorofenil)-7-{1-[(2-fluoro-9H-purin-6-il)amino]etil}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-piridin-4-il-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-2-il)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-7-[1-(9/-/-purin-6-ilamino)etil]-6-(1,3-tiazol-4-il)-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi rimidin-5-ona;

6- ((4-fluorofenil)-3-metil-7-[1 -(9/V-puri n-6-ilamino)etil]-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi rimidin-5-ona;

7- {1-[(2-amino-9/-/-purin-6-il)amino]etil}-6-(3,5-difluorofenil)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

6- ((3,5-difluorofenil)-7-[1-(9H-purin-6-ilamino)etil]-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7- {1 -[(2-amino-9/-/-puri n-6-il)amino]etil}-6-(3-fluorofenil)-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pi rimidin-5-ona; 7-{1-[(2-amino-9/-/-purin-6-il)amino]etil}-6-fenil-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((3-fluorofenil)-7-[1-(9/-/-purin-6-ilamino)etil]-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-fenil-7-[1-(9/-/-purin-6-ilamino)etil]-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 3-metil-6-(4-metilfenil)-7-[1-(9/-/-purin-6-ilamino)etil]-5/-/-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7-{1-[(2-am¡no-9H-purin-6-il)amino]et¡l}-6-(3-clorofenil)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7-{1-[(2-am¡no-9H-purin-6-il)amino]et¡l}-6-(2-fluorofenil)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7-{1-[(2-am¡no-9H-purin-6-il)amino]et¡l}-6-(2,3-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7-{1-[(2-am¡no-9f/-purin-6-il)amino]et¡l}-6-(3-cloro-5-fluorofen¡l)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimid¡n-5-ona;

6-((3-clorofen¡l)-3-metil-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)etil]-5H-[1,3]t¡azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

6- ((3-cloro-5-fluorofenil)-3-metil-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lamino)et¡l]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

7- {1-[(2-am¡no-9/-/-purin-6-il)amino]et¡l}-6-(5-fluoropir¡d¡n-3-¡l)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 7-{1-[(2-am¡no-9W-pur¡n-6-il)amino]et¡l}-6-(2-clorofen¡l)-3-met¡l-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((2-fluorofen¡l)-3-met¡l-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-5H-[1,3]t¡azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((2,3-d¡fluorofen¡l)-3-metil-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-5H-[1,3]t¡azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((5-fluoropmd¡n-3-¡l)-3-metil-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((2-clorofen¡l)-3-met¡l-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-5H-[1,3]t¡azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((2,5-d¡fluorofen¡l)-3-met¡l-7-[1-(9H-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-5H-[1,3]t¡azolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; 6-((3-Fluorofen¡l)-7-[(1S)-1-(3H-imidazo[4,5-£>]p¡r¡d¡n-7-¡lam¡no)et¡l]-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirim¡d¡n-5-ona; 6-((3-Fluorofen¡l)-7-{(1S)-1-[(2-hidrox¡-9H-pur¡n-6-¡l)am¡no]et¡l}-3-metil-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona; y 6-((3-Fluorofen¡l)-7-[1-(9/-/-pur¡n-6-¡lam¡no)et¡l]-3-(tr¡fluoromet¡l)-5H-[1,3]tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ona;

o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriormente mencionados.

12. El compuesto de la reivindicación 1, que es 7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H-tiazolo[3,2- a]pirimidin-5-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El compuesto de la reivindicación 1, que es (S)-7-(1-(9H-purin-6-ilamino)etil)-6-(3-fluorofenil)-3-metil-5H- tiazolo[3,2-a]pir¡midin-5-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en inhibir una actividad de una cinasa PI3K.

16. El compuesto para su uso según la reivindicación 15, en el que PI3K está seleccionada del grupo que consiste

en PI3Koc, PI3K|3, PI3Kyy PI3K8.

17. El compuesto para su uso según la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es un inhibidor selectivo para PI3K8 con respecto a uno o más de PI3K<x, PI3K(3 y PI3Ky.

18. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está asociada a expresión o actividad anormal de una cinasa PI3K.

19. El compuesto para su uso según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad es osteoartritis, reestenosis, aterosclerosis, trastornos óseos, retinopatía diabética, psoriasis, hipertrofia prostética benigna, angiogénesis, pancreatitis, enfermedad renal, enfermedad inflamatoria del intestino o esclerosis múltiple.

2. El compuesto para su uso según la reivindicación 18, en el que PI3K está (a) seleccionado del grupo que consiste en PI3Ka, PI3KJ3, PI3Ky, y PI3K8; o (b) PI3K8.

21. El compuesto para su uso según la reivindicación 18 en combinación con un inhibidor de cinasas que inhibe una cinasa distinta de una cinasa PI3K.

22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar (a) una enfermedad ¡nmunitaria en un paciente; (b) un cáncer; o (c) una enfermedad pulmonar.

23. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar alergia o asma.

24. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar síndrome de Sjógren.

25. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar miastenia grave.

26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar inflamación.

27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar artritis.

28. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar artritis reumatoide.

29. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar lupus.

3. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar glomerulonefritis.

31. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer, en el que dicho cáncer es cáncer de mama, próstata,

colon, endometrio, cerebro, vejiga, piel, útero, ovario, pulmón, pancreático, renal, gástrico o uno hematológico.

32. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar un cáncer hematológico, en el que dicho cáncer hematológico es leucemia mieloblástica aguda o leucemia mieloide crónica.

33. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar linfoma de linfocitos B.

34. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar linfoma difuso de linfocitos B grandes.

35. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para su uso en un procedimiento para tratar enfermedad pulmonar en el que dicha enfermedad pulmonar es

lesión pulmonar aguda (LPA) o síndrome disneico del adulto (SDA).