Piperidina y carboxilatos de piperacina como inhibidores de FAAH.

Un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

4-{4-(3-fluorobencil)oxi]fenoxi}piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo,

4-(2E)-3-fenilprop-2-enoil]piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo,

4-(anilinocarbonil)piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo,

4-(2-feniletil)piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo y

4-(2-feniletil)piperazino-1-carboxilato de 5-(metoxicarbonil)piridin-3-ilo.

Piperidina y carboxilatos de piperacina como inhibidores de FAAH

Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de 1-carboxilato heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico o su sal farmacéuticamente aceptable, que actúa como una medicina, especialmente como un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor

que tiene una actividad inhibidora de ácido graso amida hidrolasa (en lo sucesivo en el presente documento denominada FAAH) .

Antecedentes de la técnica Se sabe que el ácido graso amida hidrolasa (FAAH) hidroliza endocannabinoide para inactivarlo (véase referencias no de patente 1 a 4) . El endocannabinoide es un término genérico para una sustancia biológica que actúa en un receptor cannabinoide para mostrar su actividad fisiológica. Los endocannabinoides típicos son anandamida, palmitoil etanolamida, oleamida, 2-araquidonoil glicerol; y se sabe que se hidrolizan por FAAH para perder su actividad. Se sabe que 9-tetrahidrocannabinol que se considera como el principio activo del Cannabis (marihuana)

activa un receptor cannabinoide (véase referencia no de patente 5) . En mamíferos, se han conocido hasta la fecha dos tipos de receptores cannabinoides CB1 y CB2. CB1 se expresa en los sistemas nerviosos central y periférico, y cuando se activa muestra su acción mental y acción analgésica. CB2 se expresa en sistemas inmunitarios y cuando se activa muestra su acción inflamatoria y acción analgésica (y antiinflamatoria) .

Por otro lado, en un modelo de rata cistítica, un agonista del receptor cannabinoide aumenta la capacidad de la vejiga y el umbral de micción (referencia no de patente 6 y referencia no de patente 7) ; y los efectos secundarios de alucinación, delirio, taquicardia, hipotensión ortostática que se observan en la administración de un agonista del receptor cannabinoide a animales no se observa cuando se administra al mismo un inhibidor de FAAH (referencia no de patente 8) . A partir de esto, se espera que el inhibidor de FAAH sea un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor.

Como compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se conocen compuestos capaces de actuar como agente analgésico, antiansiedad, antiepiléptico, antidepresivo, antiemético, cardiovascular o agente antiglaucomatosa [derivados de éster aromático policíclico o alquilo C1-4 de ácidos alifáticos hidrocarburo35 carbámicos sustituidos con fenilo o anillo aromático (referencia de patente 1) y fenil ciclohexilcarbamato (referencia de patente 2) ]. Los derivados de dioxano-2-alquilcarbamato, que son compuestos que tienen una actividad inhibidora de FAAH, se describen como un remedio para la incontinencia urinaria, una realización de un gran número de trastornos enumerados en la misma (referencia de patente 3) . Sin embargo, la referencia de patente 3 no divulga resultados experimentales para apoyar el efecto de remedio para el tratamiento de frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o para el tratamiento de vejiga hiperactiva, sin divulgar ninguna sugerencia de ello. 4aminopiridil piperidin-1-carboxilato, un tipo de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático piridílico, se describe como un inhibidor de acetilcolina esterasa (referencia no de patente 9) ; sin embargo, la referencia no describe nada acerca de que el compuesto sea un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria y/o un remedio para vejiga hiperactiva.

Referencia de Patente 1: WO2003/065989 Referencia de Patente 2: WO2004/033422 Referencia de Patente 3: JP-A 2003-192659 Referencia no de Patente 1: Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids, (Inglaterra) , 2002, vol. 66,

páginas 143-160 Referencia no de Patente 2: British Journal of Pharmacology (Inglaterra) , 2004, vol. 141, páginas 253-262 Referencia no de Patente 3: Nature (Inglaterra) , 1996, vol. 384, páginas 83-87 Referencia no de Patente 4: Biochemical Pharmacology, (Estados Unidos) , 2001, vol. 62, páginas 517-526 Referencia no de Patente 5: Current Medicinal Chemistr y (Estados Unidos) , 1999, vol. 6, páginas 635-664

Referencia no de Patente 6: The Journal of Neuroscience, 2002, vol. 22, páginas 7.147-7.153 Referencia no de Patente 7: Pain, 1998, vol. 76, páginas 189-199 Referencia no de Patente 8: Nature Medicine, (Inglaterra) , 2003, vol. 9, páginas 76-81 Referencia no de Patente 9: Journal of Pharmaceutical Science, 1992, vol. 81, páginas 380-385

Divulgación de la invención

Problemas para resolver por la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un remedio para la frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para la vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor, que están sin o se liberan de efectos secundarios de tipo cannabinoide y un problema de adicción.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han estudiado asiduamente para producir un compuesto que tenga actividad inhibidora de FAAH, y como resultado han descubierto nuevos derivados de carboxilato 1 heterocíclico que contiene nitrógeno piridílico.

Además, los presentes inventores han descubierto por primera vez que, cuando un compuesto que tiene una actividad inhibidora de FAAH se administra a una rata que padece frecuencia urinaria inducida por ciclofosfamida, entonces la capacidad efectiva de la vejiga de la rata aumenta, y se ha descubierto además que el compuesto que tiene actividad inhibidora de FAAH tiene un excelente efecto terapéutico en una rata de modelo de dolor, proporcionando de este modo un método de exploración para un remedio para frecuencia urinaria e incontinencia urinaria, un remedio para vejiga hiperactiva y/o un remedio para el dolor seleccionando un inhibidor de FAAH, y han completado de este modo la presente invención.

Específicamente, la presente invención se refiere a lo siguiente:

1] A Un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

4. {4- (3-fluorobencil) oxi]fenoxi}piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (2E) -3-fenilprop-2-enoil]piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (anilinocarbonil) piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo,

4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo y 4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de 5- (metoxicarbonil) piridin-3-ilo.

2] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con [1] anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo de la misma.

3] La composición farmacéutica de acuerdo con [2] anteriormente, para uso en un método de tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y / o dolor.

4] El uso del compuesto de acuerdo con [1] anterior, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y / o dolor.

La presente invención fue realizada en el contexto de una investigación más amplia de derivados 1-carboxilato heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático de piridilo que tienen actividad inhibitoria de FAAH. Se ha de entender que el alcance de protección de la presente invención está definido por las reivindicaciones. Sin embargo, se realiza aquí una divulgación más amplia de derivados 1-carboxilato heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático de piridilo con el fin de proporcionar información sobre antecedentes relativa a la invención que el lector podría encontrar de utilidad.

Se describen aquí derivados 1-carboxilato heterocíclicos que contienen nitrógeno no aromático de piridilo de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[los símbolos en la fórmula (I) tienen los siguientes significados: HET1 representa un anillo hetero que contiene nitrógeno no aromático de 5 a 7 miembros, R1, R2y R3 son iguales o diferentes, representando cada uno

(1) H,

(2) OH,

(3) carboxilo opcionalmente esterificado

(4) ciano,

(5) alquilo inferior-CO-,

(6) oxo (=O) ,

(7) una fórmula [R101- (O) m1] m2-[ALK1 opcionalmente sustituido con OH]- (O) n1-, (m1 y n1 son iguales o diferentes, indicando cada uno 0 o 1, m2 es de 1 a 5, ALK1 representa alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior,

R101

representa

(i) H,

(ii) Ar1a opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:

(a) H2N-,

(b) halo,

(c) ciano,

1. Un compuesto seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

4. {4- (3-fluorobencil) oxi]fenoxi}piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (2E) -3-fenilprop-2-enoil]piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (anilinocarbonil) piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo y 4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de 5- (metoxicarbonil) piridin-3-ilo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

4. {4- (3-fluorobencil) oxi]fenoxi}piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, y 4- (anilinocarbonil) piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo, o su sal farmacéuticamente aceptable:

4. (2E) -3-fenilprop-2-enoil]piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, 4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo, y 4- (2-feniletil) piperazino-1-carboxilato de 5- (metoxicarbonil) piridin-3-ilo.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-{4- (3fluorobencil) oxi]fenoxi}piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4- (2E) -3fenilprop-2-enoil]piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4 (anilinocarbonil) piperidino-1-carboxilato de piridin-3-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4- (2feniletil) piperazino-1-carboxilato de piridin-3-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 que es 4- (2feniletil) piperazino-1-carboxilato de 5- (metoxicarbonil) piridin-3-ilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, como un ingrediente activo de la misma.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, para su uso en un método para tratar frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.

11. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o su sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de frecuencia urinaria, incontinencia urinaria, vejiga hiperactiva y/o dolor.