Optimización e individualización de la selección y dosificación de medicamentos.

Un método para la determinación de una dosis de partida de un fármaco neuropsiquiátrico para su administración a un paciente en necesidad del mismo,

método que comprende

(a) recibir en un procesador la dosis de fármaco habitual para la población que representa al paciente (Dpop);

(b) recibir en un procesador el genotipo de un paciente para un conjunto de genes que comprende los siguientes genes del citocromo P450 (CYP): CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9;

(c) determinar el número de alelos funcionales y no funcionales de cada gen basándose en dicho genotipo;

(d) clasificar el paciente en un subgrupo del fenotipo metabolizador basándose en el número de alelos funcionales de cada uno de los genes del CYP, en el que el subgrupo metabolizador genes se elige de entre uno de los siguientes:

metabolizador rápido (EM) ≥ 2 alelos funcionales,

metabolizador intermedio (IM) ≥ 1 alelo funcional, y

metabolizador lento (PM) ≥ 0 alelos funcionales;

(e) recibir en un procesador la frecuencia de los subgrupos de fenotipos metabolizadores en la población; y

(f) determinar, a través de un procesador, la dosis de partida del fármaco expresada como un porcentaje basado en el número de alelos no funcionales como sigue:

Porcentaje de reducción para un alelo no funcional:

Porcentaje de reducción para dos alelos no funcionales:

en la que el DRX % es la recomendación de dosis para el subgrupo metabolizador X expresada como un porcentaje de la dosis habitual del fármaco (Dpop),

en la que Dpop ≥ fPM(DPM) + fIM(DIM) + fEM(DEM), y

en la que DEM se reduce en un 20 % por cada alelo no funcional CYP2D6 o CYP2C19, y en un 40 % por cada alelo no funcional CYP2C9.

Optimización e individualización de la selección y dosificación de medicamentos CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a métodos para la combinación de la información genética de un paciente, de los factores del hospedador no heredables de un paciente y de las características del medicamento candidato para optimizar e individualizar la dosis del medicamento y la selección del compuesto.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Uno de los problemas más importantes pero no resuelto en la terapia con fármacos potentes y a menudo tóxicos ha sido la ausencia de nuestra capacidad para describir, comprender y cuantificar las importantes relaciones mecanísticas y la variabilidad entre las dosis de fármacos, sus concentraciones en sangre, las concentraciones de metabolitos en otros compartimentos corporales y los efectos farmacológicos terapéuticos y tóxicos. En su mayor parte, la definición de la acción farmacológica y de la variabilidad interpaciente se ha limitado a descripciones simplistas poco informativas de los requisitos de dosis máxima y mínima promedio, que no permiten una verdadera individualización de la terapia para cada paciente.

Se ha demostrado que para algunos fármacos, más del 90 % de la variación medible en los parámetros farmacocinéticos elegidos es heredable. Tradicionalmente, en un análisis farmacocinético (PK) se mide una serie de concentraciones con el tiempo. Se define un modelo estructural y se ajusta a los datos con objeto de obtener estimaciones de los parámetros deseados, tales como el aclaramiento y el volumen de distribución. El modelo se ajusta a los datos individuales mediante el uso de al menos un algoritmo cuadrado que minimice la diferencia entre las concentraciones observadas y las predichas por el modelo. Por razones de simplicidad se hace la asunción de que las diferencias entre las concentraciones observadas y las predichas están provocadas por un error aleatorio. Con este tipo de análisis tradicional se define un modelo para cada sujeto y después se suman los parámetros individuales para todos los individuos. Sin embargo, la imprecisión en la media de muestra y la desviación típica de la muestra son frecuentemente mayores de lo esperado, mientras que las estimaciones de la variabilidad en estos parámetros no están bien caracterizadas.

La FDA está reconociendo la importancia de la contribución genética a la variación interindividual en la respuesta a la terapia. Se ha producido un aumento significativo en el número de nuevas aplicaciones farmacológicas enviadas a la FDA que contienen información fármacogenética (Wendy Chou, Ph.D./FDA, 3 de abril de 2003). Dos prospectos reflejan esta tendencia. La tioridazina (Mellaril), que se usa en afecciones neuropsiquiátricas, está contraindicada en pacientes que son metabolizadores lentos CYP2D6; esta advertencia se establece específicamente en dos casos en el prospecto. De forma análoga, en múltiples sitios del prospecto de la Atomoxetina (Strattera, un medicamento usado para el ADFID), se establece la asociación entre polimorfismos genéticos en el metabolismo de fármacos y reacciones farmacológicas adversas.

En ciertos grupos técnicos, tanto como el 10 % de la población adolescente tiene un haplotipo CYP2D6 que está asociado con un metabolismo lento de muchos medicamentos antidepresivos. Véase Wong y col. (2001) Ann. Acad. Med. Singapur 29: 401 - 406. Una prueba genómica clínica de estos individuos tiene claras implicaciones para su tratamiento y pronóstico. En los casos extremos, los niños que eran metabolizadores lentos y que no habían sido identificados tuvieron unos resultados trágicos. Estos casos clínicos negativos han incluido la notificación de la muerte de un niño de nueve años de edad que no fue reconocido como un metabolizador lento CYP2D6. El tratamiento de este niño con fluoxetina continuó a pesar del desarrollo de múltiples síntomas debido a que estos síntomas no fueron reconocidos como relacionados con sus extremadamente altos niveles séricos de fluoxetina. Sallee y col. (2000) J. ChildAdol. Psychiatry 10 (1): 27 - 34.

Se produjeron reacciones farmacológicas adversas en el 28 % por ciento de los pacientes hospitalizados y en el 17 % por ciento de los niños hospitalizados. En un informe de Phillips en JAMA, se ubicaban 27 fármacos muy frecuentemente en informes de reacciones farmacológicas adversas. El 59 por ciento (16 / 27) de estos fármacos eran metabolizados por al menos una enzima con un genotipo de metabolizador lento. El 37 por ciento (11 / 27) era metabolizado por la CYP2D6, específicamente los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. El coste anual de la morbilidad y la mortalidad asociadas con reacciones farmacológicas adversas es de 177.000.000 dólares (dólares del año 2000). Claramente la toxicidad farmacológica es una preocupación sanitaria importante, con 100.000 muertes al año y 2.000.000 personas padeciendo una incapacidad permanente u hospitalizaciones prolongadas como resultado directo de reacciones adversas a medicamentos.

El uso de genotipos individuales con respecto a los genes del CYP para proporcionar un tratamiento farmacológico individualizado se ha sugerido en la técnica anterior, por ejemplo, en el documento W003/008637; Brockmoeller J y col, Pharmacogenomics 1 (2), 1 de mayo de 2000, páginas 125 - 151; y en Ingelman-Sundberg M y col, Trends in Pharmacological Sciences, 20 (8), 1 de agosto de 1999, páginas 342 - 349.

Aunque existe una significativa variabilidad interindividual en la respuesta a la mayoría de los medicamentos, la selección y el ajuste posológico de la medicación son habitualmente empíricos en lugar de individualizados. La principal razón por la que los médicos no incorporan factores genéticos del hospedador y no heredables responsables de esta variabilidad interindividual en los planes de tratamiento es la ausencia de algoritmos aplicables de fácil uso que traduzcan las características del paciente en recomendaciones clínicas. Por lo tanto hay una necesidad en la técnica de una técnica farmacocinética de individualización de la dosis que sea informativa, barata y eficaz.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención concierne de forma general al campo de la identificación de los medicamentos y los regímenes de tratamiento apropiados para una enfermedad basada en el genotipo de los mamíferos, particularmente de seres humanos. Adicionalmente concierne a la base genética de la variación interpaciente en la respuesta a la terapia, incluyendo la terapia farmacológica. Específicamente, la invención describe el uso de variaciones en la secuencia génica para optimizar la eficacia y la seguridad de la terapia farmacológica. La invención se refiere a métodos informatizados y/o a métodos asistidos por ordenador para identificar los subconjuntos de una población de pacientes que responden de forma similar a la terapia farmacológica.

La invención proporciona métodos informatizados y/o métodos asistidos por ordenador para dirigir una terapia farmacológica, particularmente los regímenes de dosificación y la selección de un compuesto, hacia un sujeto o paciente individual. Los métodos incorporan factores genéticos y no heredables en la selección y el ajuste posológico de un fármaco. La invención proporciona algoritmos informatizados para recomendar un régimen de dosificación para un paciente en particular mediante la utilización de modelos poblacionales, información del genotipo e información clínica. Los métodos de la invención permiten la integración iterativa de la información y los datos clínicos del paciente. Los métodos de la invención proporcionan recomendaciones oportunas, fáciles de entender y fáciles de implementar. Adicionalmente la invención proporciona la identificación proactiva de pacientes que potencialmente requieren una evaluación más profunda por parte de un especialista en farmacología clínica. La presente invención está definida por las reivindicaciones.

Es por lo tanto un primer objeto de la presente divulgación proporcionar un método informatizado y/o un método asistido por ordenador para la selección de un régimen de dosificación para un paciente, método que incluye las etapas de: (a) integrar los datos del paciente con la información del genotipo asociado del paciente; (b) generar un perfil de concentración de fármaco para el paciente; (c) integrar el perfil de concentración de fármaco y el perfil de concentración de fármaco objetivo; y (d) proporcionar un régimen de dosificación para un primer compuesto que dé como resultado probable el perfil de concentración de fármaco objetivo en el sujeto. En una forma de realización más detallada, el método adicionalmente incluye las etapas de (x)... [Seguir leyendo]

1. Un método para la determinación de una dosis de partida de un fármaco neuropsiquiátrico para su administración a un paciente en necesidad del mismo, método que comprende

(a) recibir en un procesador la dosis de fármaco habitual para la población que representa al paciente (Dpop);

(b) recibir en un procesador el genotipo de un paciente para un conjunto de genes que comprende los siguientes genes del citocromo P450 (CYP): CYP2D6, CYP2C19 y CYP2C9;

(c) determinar el número de alelos funcionales y no funcionales de cada gen basándose en dicho genotipo;

(d) clasificar el paciente en un subgrupo del fenotipo metabolizador basándose en el número de alelos funcionales de cada uno de los genes del CYP, en el que el subgrupo metabolizador genes se elige de entre uno de los siguientes:

metabolizador rápido (EM) = 2 alelos funcionales, metabolizador intermedio (IM) = 1 alelo funcional, y metabolizador lento (PM) = 0 alelos funcionales;

(e) recibir en un procesador la frecuencia de los subgrupos de fenotipos metabolizadores en la población; y

(f) determinar, a través de un procesador, la dosis de partida del fármaco expresada como un porcentaje basado en el número de alelos no funcionales como sigue:

Porcentaje de reducción para un alelo no funcional:

(DRem% DRm%)/ DRem%

Porcentaje de reducción para dos alelos no funcionales:

(DRem% DRpm%)/ DRem%

en la que el DRx % es la recomendación de dosis para el subgrupo metabolizador X expresada como un porcentaje de la dosis habitual del fármaco (Dpop), en la que Dpop = fpM(DpM) + fiM(DiM) + íem(Dem), y

en la que Dem se reduce en un 20 % por cada alelo no funcional CYP2D6 o CYP2C19, y en un 40 % por cada alelo no funcional CYP2C9.

2. El método de la reivindicación 1, en el que la dosis habitual de fármaco (Dpop) se reduce en un

% para cada alelo no funcional CYP2D6 detectado en dicho paciente y el fármaco se elige de entre el grupo que consiste en atomoxetina, imipramina, perfenazina, doxepina, maprotilina, trimipramina, tioridazina, desipramina, clomlpramina, zuclopentixol, paroxetina, venlafaxina, flupentixol y mianserina;

% para cada alelo no funcional CYP2C19 detectado en dicho paciente y el fármaco se elige de entre el grupo que consiste en trimipramina, amitriptilina, moclobemida, imipramina, citalopram, clomipraminayfluoxetina; y 40 % para cada alelo no funcional CYP2C9 detectado en dicho paciente y el fármaco se elige de entre el grupo que consiste en amaryl, glipizide, diabeta, glucovance, cozaar, hyzaar, diabinase, orinase, tolinase y warfarin.