PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE LACTONAS ENANTIOMÉRICAMENTE PURAS CON CATALIZADORES SÓLIDOS.

La presente invención se refiere a procedimiento para la síntesis de lactonas cíclicas enantioméricamente puras,

como por ejemplo el (S)-γ-hidroximetil-α,β-butenólido y la (S)-4-hidroximetil-γ-butirolactona así como sus derivados, caracterizado porque comprende, al menos, una etapa en la que se lleva a cabo una reacción de al menos un compuesto orgánico con un agente oxidante en presencia de un tamiz molecular, preferentemente con poros de diámetro de al menos 0,52 nm, que tiene una fórmula empírica en forma calcinada y deshidratada de

(MxZrySnzSi1-x-y-z)O2

en la que:

M es uno o más metales de valencia +3, seleccionado entre Al, B, Ga, Fe, Cr, Sc y combinaciones de los mismos, preferentemente Al;

x es una fracción molar de M y tiene un valor entre 0 y 0,15;

y es una fracción molar de zirconio y tiene un valor entre 0 y 0,06;

z es una fracción molar de estaño y tiene un valor entre 0 y 0,06.

Con la condición de que, al menos, uno de los subíndices x, y y z sea distinto de cero.

PROCEDIMIENTO DE OBTENCiÓN DE LACTONAS ENANTIOMÉRICAMENTE PURAS CON CATAliZADORES SóliDOS DESCRIPCiÓN

Campo de la técnica La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de lactonas cíclicas enantioméricamente puras, mediante el uso de eficientes catalizadores heterogéneos ácidos. Este nuevo proceso comprende la transformación selectiva de una cetona quiral, tal como la levoglucosenona o la dihidrolevoglucosenona en una lactona cíclica enantioméricamente pura, tal como el (8) hidroximetil-a, (3-butenólido y la (8) -4

hidroximetil-y-butirolactona así como sus derivados utilizando exclusivamente catalizadores heterogéneos ácidos. Dicha transformación puede realizarse en un proceso catalítico de una sola etapa o en dos etapas.

Antecedentes La preparación eficiente de lactonas cíclicas enantioméricamente puras, por ejemplo butenólidos enantioméricamente puros, como la molécula (S) -y-hidroximetil-a, j>-butenólido (ver (111) en la Figura 1] es interesanle debido a que se utilizan en la sintesis de diferentes medicamentos (como Burseran o Isostegane) (Tomioka, et al. J. Chem. Soco Chem. Commun., 1979, 652; Enders et al. Synthesis, 2002, 4, 515; Takashi, et al. Heterocycles,

1990, 31, 1585) , como aromatizantes (Hawakami, et al. Heterocycles, 1990, 31, 2041 ; Flores, et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 5369; Diaz-Rodriguez, et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1415) , Y como agentes antivirales frente al virus de inmunodeficiencia humana (SIDA) o al virus de la hepatitis B (Koseki, et al. Heterocycles, 1990, 31 , 423) . Del mismo modo, la preparación eficiente de (S) -4-hidroximetil-y-butirolactona [ver (VI) en la Figura 1] es igual de atractiva debido que este compuesto se emplea en la síntesis de aromatizantes, ácidos nucléicos, productos naturales, aditivos de alimentos, síntonos quirales (Tamogami et al. Flavour Fragr. J. 2004, 19, 1-5; Choudhur y et al., Telrahedron Letters, 2003, 44, 247-250; EP50244 7 A 1, Wrona et al. JACs, 2005, 15026) , enlre airas aplicaciones.

Se han descrito diferentes métodos de preparación para el (S) -y-hidroximetil-aJ3-butenólido. Por un lado, un método utiliza como material de partida el azúcar D-ribosa, sintetizando el producto (S) -y-hidroximetil-a, ¡3-butenólido a través de una ribon olactona (Camps, et al. Tetrahedron, 1982, 32, 2395) . No obstante, este procedimiento no es muy adecuado debido al elevado precio del azúcar de partida. Por otro lado, otro procedimiento utiliza el L-ácido glutámico como material de partida, pero requiere de seis etapas de reacción para obtener la y-Iactona deseada (Taniguchi el al. Tetrahedron, 1974, 30, 3547) . Debido al elevado número de etapas, el rendimiento al producto es muy bajo. No obstante, el método más eficiente para obtener el (S) -y-hidroximetil-a, ¡) -butenólido descrito hasta el momento, es el procedimiento de Koseki el al. (Koseki el al. Heterocycles, 1990, 31, 423; Koseki el al. Eur.

Pat. Appl., 1991, EP 411403 A1) . En este procedimiento, el producto deseado se obtiene a partir de la levoglucosenona [ver (1) en la Figura 1] a través de un proceso de dos etapas. Por un lado, la levoglucosenona se oxida utilizando peróxidos orgánicos (tales como ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico) en ácido acético durante 48 horas, obteniendo una formil lactana intermedia [ver (11) en la Figura 1]; y posteriormente, la reacción se concentra en vacío, y se añade metanol y ácido clorhídrico para convertír la formíl lactona en el (S) -yhidroximelil-a, ~-bulenólido [ver (111) en la Figura 1].

En relacíón a la (S) -4-hídroximetíl-y-butirolactona, los métodos descrítos para la obtención de este compuesto son variados. El método clásico de preparación es a partir del L-ácido glutámico (Taniguchi et al. Tetrahedron, 1974, 30, 3547) , sin embargo este procedimiento requiere varias etapas de síntesis y la (S) -4-hidroximetil-y-butirolactona se obtiene con moderado rendimiento (64%) . Otro método involucra la oxidación en fase homogénea, de una disolución en cloroformo de ácido 4-pentenoico, con peróxido de hidrógeno en presencia de metiltrioxorrenio (MTO) como catalizador (Tan el. al. J. Mol. Catal. A: Chemical. 1999, 142, 333) . En este procedimiento, la principal desventaja radica en el elevado coste del catalizador y en la separación del mismo del medio de reacción . Por otro lado, no se establece en la metodología la determinación de la pureza óptica del producto.

Otro método (WO-02/18359 A 1) , involucra la preparación de (S) -4-hidroximetil-ybutirolactona a partir del epóxido terminal del éster etílico del ácido 4-pentenoico. La apertura y ciclación en fase homogénea de la mezcla racémica de epóxidos se lleva a cabo empleando catalizadores órganometálicos de cromo o cobalto. Las principales desventajas que presenta este método se deben a la necesidad de activar el catalizador antes de la reacción, a que la apertura de los epóxidos es parcial siendo necesaria una segunda etapa de oxidación con ácidos minerales o resinas ácidas, a que la reacción debe realizarse en condiciones anhidras y a bajas temperaturas (O°C) y por último, al prolongado tiempo de reacción (2 días) . Un método interesante desarrollado por Koseki et al. (Koseki et al. Heterocycles, 1990, 31, 3, 423, EP 418925 A2) , utiliza la dihidrolevoglucosenona [ver (IV) en la Figura 1] para obtener la (S) -4-hidroximetil-y-butirolactona [ver (VI) en la Figura 1] en un procedimiento de dos etapas. En una primera etapa, la dihidrolevoglucosenona se oxida con peróxidos orgánicos (como por ejemplo ácido peracético o ácido m-cloroperbenzoico) durante 3 horas para obtener una lactona cíclica intermedia [ver (V) en la Figura 1]. La (S) -4

hidroximetil-y-butirolactona se obtiene en una segunda etapa de reacción, por tratamiento de la lactona cíclica intermedia con metanol y ácido clorhídrico [ver (VI) en la Figura 1) .

La preparación de (S) -y-hidroximetil-a, (3-butenólido a partir de levoglucosenona y de (5) -4hidroximetil-y-butirolactona a partir de dihidrolevoglucosenona es especialmente atractiva, ya que la levoglucosenona, dihidroglucosenona y otros azúcares similares, como el levoglucosan, pueden obtenerse fácilmente a partir de la biomasa. En concreto, la pirólisis rápida de biomasa lignocelulósica catalizada por catalizadores ácidos, muestra una gran selectividad hacia este tipo de productos. No obstante, los procesos de conversión de levoglucosenona al producto (S) -"thidroximetil-a, ~-butenólido; y de dihidrolevoglucosenona a (S) -4-hidroximetil-"tbutirolactona descritos por Koseki et al. (Koseki et al. Heterocycles, 1990, 31, 3, 423; EP 411403 A1, EP 418925 A2) presentan ciertos inconvenientes, tales como el uso de ácidos homogéneos y peróxidos orgánicos. Por un lado, el uso de catalizadores ácidos homogéneos presenta problemas de corrosión, dificultad para separar del medio de reacción ácido los productos, una manipulación peligrosa y finalmente, gran formación de residuos tóxicos. Por otro lado, el uso de peróxidos orgánicos como agentes oxidantes implica costes elevados, grandes medidas de seguridad durante su almacenamiento y manejo, y produce por lo menos una molécula de ácido como producto de desecho.

Las zeolitas son materiales microporosos formados por tetraedros T04 (T=Si, Al, Ti, Sn, Zr. .. ) , interconectados entre sí por átomos de oxígeno, creando poros y cavidades de tamaño y forma uniforme en el rango molecular. Estos materiales zeolíticos presentan distintas aplicaciones importantes, destacando su uso como excelentes catalizadores heterogéneos ácidos (Cundy, et al. Micropor. Mesopor. Mater. 2005, 82, 1) .

En concreto, se ha descrito que las zeolitas con metales aislados en su estructura son eficientes catalizadores heterogéneos para la oxidación selectiva de hidrocarburos utilizando peróxidos como agentes oxidantes (Notari, Adv. Catal. 1996, 41 , 253) . De entre los metales introducidos con buenas propiedades catalíticas para la oxidación selectiva de hidrocarburos, destacan entre otros, estaño, zirconio, titanio, tántalo, y aluminio.

También es importante destacar que el uso de agua oxigenada acuosa como agente oxidante es más seguro, más económico y produce sólo agua como subproducto, presentando por tanto, atractivas ventajas frente a la utilización de perácidos orgánicos como agentes oxidantes.

Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis de lactanas cíclicas enanlioméricamente puras (Fórmula 1) , como por ejemplo el (S) -y-hidroximetil-a, ~butenólido y la (S) -4-hidroximetil-y-butirolactona así como sus derivados, que puede comprender, al menos, una etapa en la que se lleva a cabo una reacción de... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis de lactanas cíclicas enantioméricamente puras, caracterizado porque comprende, al menos, una etapa en la que se lleva a cabo una reacción de al menos un compuesto orgánico con un agente oxidante en presencia de un tamiz que tiene una fórmula empírica en forma calcinada y deshidratada de (MxZr ySn;¡;Sil -x-y-z ) 02 en la que: M es uno o más metales de valencia +3, seleccionado entre Al, B, Ga, Fe, Cr, Se y combinaciones de los mismos; x es una fracción molar de M y tiene un valor entre O y 0, 15; y es una fracción molar de zirconio y tiene un valor entre O y 0, 06; z es una fracción molar de estaño y tiene un valor entre O y 0, 06; con la condición de que, al menos, uno de los subíndices x, y y z sea distinto de cero.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende, además, una segunda etapa en presencia de un catalizador con caracteristicas ácidas BrÓnsted.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto orgánico está seleccionado entre una cetona quiral, y derivados de la misma.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque la cetona quiral está seleccionada entre levoglucosenona, dihidrolevoglucosenona y derivados de las mismas.

5. Un procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la cetona quiral es levoglucosenona o uno de sus derivados.

6. Un procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la cetona quiral es dihidrolevoglucosenona o uno de sus derivados.

7. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el agente oxidante es agua oxigenada.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por que el agua oxigenada se encuentra en una solución en agua del 20% al 70% en peso.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por que el agua oxigenada se encuentra en una solución de agua del 35% al 50% en peso.

10. Un procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado por que el catalizador está seleccionado entre una resina ácida, un silicato ácido y combinaciones de los mismos.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por que el catalizador es una resina ácida.

12. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende el uso de al menos un disolvente.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por que dicho disolvente está seleccionado entre dioxano, acetonitrilo, dietil éter, tolueno, ácido acético, diclorometano, metanol, etanol, isopropanol y combinaciones de los mismos.

14. Un procedimiento según las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque se lleva a cabo a una temperatura entre 10°C y 150°C, Y durante un tiempo de contacto de 10 minutos y 48 horas.

15. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se lleva a cabo a una relación molar de agente oxidante a compuesto orgánico entre 0, 1 Y 3.

16. Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque la lactona cíclica enantioméricamente pura que se obtiene es la (S) -y-hidroximetil-a, ¡3-butenólida, o uno de sus derivados.

17. Un procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la lactona cíclica enantioméricamente pura que se obtiene es la (S) -4-hidroximetil-y-butirolactona, o uno de sus derivados.