Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (1).

Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III):**Fórmula**

en la que:

R1 es seleccionado del grupo que consiste en 2-metil-2H-indazolilo, 1-metil-5 1H-indazolilo, 3-ciclopropilcarbonil-1H-indazolilo, 1-hidroxietil-1H-indazolilo, 1H- indazolilo, 2-ciclopropilmetil-2H-indazolilo, 3-amino-1H-indazolilo, 1-bencil-1H-indazolilo, 3-cloro-1H-indazolilo, 6- cloro-1H-indazolilo, 3-fenil-1H-indazolilo, 1-bencil-3-fenil-1H-indazolilo, 1-nitrobencil-1H-indazolilo, 1-aminobencil-1H-indazolilo, 2-metil-3-ciclopropilcarbonil-2H-indazolilo, 1-metil-3-aminocarbonil-1H-indazolilo, carbonil-indazolilo, 2-isopropil-2H-indazolilo, 2-aminocarbonilmetil-2H-indazolilo, 1-cianometil-3-ciclopropilcarbonil-1H-indazolilo, 2-cianometil-3-ciclopropilcarbonil-2H-indazolilo, 1-morfolinil-N-etil-1H-indazolilo, 2-morfolinil-N-etil-2H-indazolilo, 2-dimetilaminocarbonilmetil-2H-indazolilo, 2-metoxietilpropionamida-2H-indazolilo, 1-etoxicarbonilmetil-1H-indazolilo, 2-etoxicarbonilmetil-2H-indazolilo y 1-acetoxietil-1H-indazolilo;

R4 es alilo;

R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, acetilenilo y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de: Halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6;

X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y

cada uno de X2 y X3 es, de forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, fosfato, dimetilaminoacetato, (2-dimetilaminoetil)carbamato, dietilfosfonoacetamido o halógeno).

Nuevos compuestos de miméticos de giro inverso y el uso de los mismos (1)

Campo de la técnica

La presente invención se refiere, en general, a nuevos compuestos de miméticos de giro inverso que se pueden aplicar en el tratamiento de afecciones médicas, por ejemplo enfermedades cancerosas, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los miméticos.

Técnica anterior

Durante muchos años se ha realizado la exploración aleatoria de moléculas por su posible actividad como agentes terapéuticos y ha tenido como resultado una serie de descubrimientos farmacológicos importantes. Aunque los avances en biología molecular y química computacional han conducido a un mayor interés en lo que se ha denominado "diseño racional de fármacos", no se ha demostrado que dichas técnicas sean tan fiables o tan rápidas como se predijo inicialmente. Por tanto, en los últimos años se ha producido un renovado interés y un retorno a la exploración aleatoria de fármacos. Con este fin se han dado pasos concretos en nuevas tecnologías basadas en el desarrollo de bibliotecas de química combinatoria y la exploración de dichas bibliotecas en búsqueda de miembros biológicamente activos.

Inicialmente, las bibliotecas de química combinatoria se limitaban generalmente a miembros de origen peptídico o núcleotídico.

Aunque las bibliotecas combinatorias que contienen miembros de origen peptídico y núcleotídico tienen un valor significativo, sigue existiendo la necesidad en la técnica de bibliotecas que contienen miembros de origen diferente. Por ejemplo, las bibliotecas tradicionales de péptidos en gran medida simplemente varían la secuencia de aminoácidos para generar miembros de la biblioteca. Aunque está bien reconocido que las estructuras secundarias de los péptidos son importantes para la actividad biológica, dichas bibliotecas peptídicas no imparten una estructura secundaria forzada a sus miembros.

Con este fin, algunos investigadores han ciclado péptidos con puentes disulfuro en un intento de proporcionar una estructura secundaria más forzada (Tumelty et al., J. Chem. Soc. 167-68, 1994; Eichler et al., Peptide Res. 7:3-36, 1994). Sin embargo, dichos péptidos ciclados generalmente todavía son bastante flexibles y están escasamente biodisponibles y, por lo tanto, sólo han presentado un éxito limitado

Mas recientemente, se han desarrollado compuestos no peptídicos que reproducen más estrechamente la estructura secundaria de los giros inversos hallados en proteínas o péptidos biológicamente activos. Por ejemplo, la patente de EE.UU. n2 5.44.13 concedida a Kahn y las solicitudes PCT publicadas n2 WO94/3494, PCT W1/21A1 y PCT WO1/16135A2 concedidas a Kahn divulgan cada una compuestos no peptídicos de conformación forzada que reproducen la estructura tridimensional de los giros inversos. Además, la patente de EE.UU. No. 5.929.237 y su continuación en parte, patente de EE.UU. n2 6.13.458, ambas concedidas a Kahn, divulgan compuestos de conformación forzada que reproducen la estructura secundaria de las regiones de giros inversos de péptidos y proteínas biológicamente activos. La síntesis e identificación de miméticos de giro inverso de conformación forzada y su aplicación a enfermedades los ha revisado bien Obrecht (Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999).

Aunque se han realizado avances significativos en la síntesis y la identificación de compuestos miméticos de giro inverso de conformación forzada, existe en la técnica la necesidad de moléculas pequeñas que reproduzcan la estructura secundaria de los péptidos. También existe en la técnica la necesidad de bibliotecas que contengan dichos miembros, así como de técnicas para sintetizar y explorar los miembros de las bibliotecas frente a dianas de interés, particularmente a dianas biológicas, para identificar miembros bioactivos de las bibliotecas.

Entretanto, un protooncogén es un gen normal que se ha convertido en oncogén debido a mutaciones o a un incremento de la expresión. Se sabe que c-Myc (MYC) es uno de los protooncogenes y la alteración de su regulación se considera una de una serie de acontecimientos oncogénicos necesarios para la tumorigénesis de mamíferos (Pelengaris S, Khan M. The many faces ofc- MYC. Arch Biochem Biophys. 23; 416:129-136). La alteración de la regulación de MYC a través de varios mecanismos también estaba relacionada con leucemias mieloides (Hoffman B, Amaah A, Shafarenko M, Liebermann DA. The proto-oncogene c-Myc in hematopoietic development and leukemogenesis. Oncogene. 22; 21: 3414-3421). Además, se descubrió que c-Myc inducía rápidamente leucemia mieloide aguda (Hui Luo et al. "c-myc induce rápidamente leucemia mieloide aguda en ratones sin indicios de mutaciones antiapoptóticas asociadas con linfomas"" Blood, 1 October 25, volume 16, Number 7, pp 2452-2461).

Como c-Myc puede regularse por aumento en la leucemia mieloide aguda, se ha estudiado la función oncogénica de c-Myc y se ha estudiado su función exacta e la leucemogénesis mieloide. Recientemente, algunos científicos han comprobado que Myc estimulaba preferentemente el crecimiento de células progenitoras mieloides en metilcelulosa y han demostrado que Myc es un efector cadena abajo crucial de la leucemogénesis mieloide (cita anterior).

El hallazgo de que c-Myc desempeña un papel crucial en la leucemogénesis mieloide indica que al inhibir la activación de la proteína c-Myc se puede curar o prevenir una leucemia mieloide aguda.

Por otro lado, las enzimas de la superfamilia citocromo P45 (CYP) son los principales determinantes de la semivida y ejecutan efectos farmacológicos de muchos fármacos terapéuticos. La superfamilia del citocromo P45 (CYP)3A humano, incluye el CYP3A4, que es más abundante en el hígado humano (- 4%) y metaboliza más del 5% de los fármacos clínicamente usados (Shimada et al 1994; Rendic y Di Cario 1997).

Debido a la función clave del CYP3A4 en el metabolismo de los fármacos, una inactivación significativa de esta enzima podría tener como resultado interacciones farmacológicas farmacocinéticas marcadas. La inhibición de CYP3A4 puede producir una toxicidad farmacológica grave por la exposición aumentada a fármacos coadministrados (Dresser et al 2). Por ejemplo, cuando se coadministran inhibidores irreversibles de CYP344, tales como eritromicina o claritromicina, con terfenadina, astemizol o pimozida, los pacientes pueden experimentar Torsades de pointes (una arritmia ventricular potencialmente mortal asociada con prolongación del QT) (Spinler et al 1995; Dresser et al 2). Los pacientes de cáncer, a veces, son sometidos a varios regímenes terapéuticos, lo que incrementa el riesgo de interacciones farmacológicas y de reacciones adversas a los fármacos.

Por tanto, a la hora de desarrollar agentes terapéuticos, especialmente cuando se van a administrar en combinación con otros fármacos, existe la necesidad de proporcionar compuestos que tengan una actividad inhibidora del CYP3A4 menor.

Divulgación de la invención Problema técnico

El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que reproduzcan la estructura secundaria de las regiones de giro inverso de proteínas y péptidos biológicamente activos y que tengan actividad biológica, tal como un efecto anticanceroso.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que inhiban la señalización de Wnt.

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos que se puedan usar como productos farmacéuticos, en particular que tengan una actividad inhibidora de CYP3A4 menor (CI5 mayor).

Otro objeto más de la presente invención es proporcionar compuestos nuevos para un tratamiento o una prevención de la leucemia mieloide aguda a través de la regulación por disminución de la expresión de c-Myc.

Solución técnica

La presente invención está dirigida a un nuevo tipo de compuestos de conformación forzada y derivados, incluidos profármacos de los mismos, que reproducen la estructura secundaria de las regiones de giro inverso de péptidos y proteínas biológicamente activos. La presente invención también divulga bibliotecas que contienen dichos compuestos, así como la síntesis y exploración de los mismos.

Los compuestos de la presente invención tienen la siguiente Fórmula general (III):

H

en la que Ri, R4, R6, Xi, X2 y X3 se definen en la siguiente descripción detallada.

En el presente documento también se describen profármacos que usan las bibliotecas que contienen uno o más compuestos de fórmula (III). Un profármaco normalmente está diseñado para liberar el fármaco activo en el cuerpo durante o después de la absorción mediante... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (III):

H

(III)

en la que:

Ri es seleccionado del grupo que consiste en 2-metil-2H-indazolilo, 1-metil-1H-indazolilo, 3-ciclopropilcarbonil-1 H-indazolilo, 1 -hidroxietil-1 H-indazolilo, 1H- indazolilo, 2-ciclopropilmetil-2H-indazolilo, 3-amino-1 H-indazolilo, 1 -bencil-1 H-indazolilo, 3-cloro-1 H-indazolilo, 6- cloro-1 H-indazolilo, 3-fenil-1 H-indazolilo, 1 -bencil-3-fenil-1 H-indazolilo, 1 -nitrobencil-1 H-indazolilo, 1-aminobencil-1 H-indazolilo,

2-metil-3-ciclopropilcarbonil-2H-indazolilo, 1 -metil-3-aminocarbonil-1 H-indazolilo, carbonil-indazolilo,

2-¡sopropil-2H-indazolilo, 2-aminocarbon¡lmet¡l-2H-¡ndazol¡lo, 1-cianometil-3-ciclopropilcarbonil-1 H-indazolilo, 2-clanomet¡l-3-ciclopropilcarbonil-2H-¡ndazolilo, 1 -morfollnil-N-etil-1 H-indazolilo, 2-morfolinil-N-etil-2H-indazolilo,

2-dimetilaminocarbonilmetil-2H-indazolilo, 2-metoxietilpropionamida-2H-indazolilo, 1 -etoxicarbonilmetil-1 H-indazolilo, 2-etoxicarbonilmetll-2H-indazol¡lo y 1 -acetoxietil-1 H-indazolilo;

R4 es alilo;

R6 es fenilo o fenilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de: halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo Ci-6, acetilenilo y alcoxi C1-6; o piridilo o piridilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de: Halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6 y alcoxi Ci-6;

X1 es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; y

cada uno de X2 y X3 es, de forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, fosfato, dimetilaminoacetato, 2 (2-dimetilaminoetil)carbamato, dietilfosfonoacetamido o halógeno. 2

2. Un uso del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una leucemia mieloide aguda.