Nuevo derivado de síntesis de la ecdisterona, procedimiento de preparación y utilización del mismo.

Compuesto que tiene la estructura de fórmula I:**Fórmula**

o sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

Nuevo derivado de síntesis de la ecdisterona, procedimiento de preparación y utilización del mismo

La presente invención se refiere a química de medicina natural, y en particular, a un nuevo derivado de síntesis de la ecdisterona, al procedimiento de preparación y a la utilización del mismo.

Antecedentes de la técnica relacionada

La ecdisterona es el nombre global de un tipo de productos naturales que fueron descubiertos por primera vez en los insectos. Las ecdisteronas tienen actividad de muda, así como el efecto de inducir el crecimiento celular. Después de los años 6, se descubrió que las ecdisteronas también están presentes en las plantas. Su distribución en las plantas es mayor y más amplia que en los animales. Las ecdisteronas están ampliamente presentes en plantas, tales como raíz de Achyranthes bidentata, hoja de la mora, rhaponticum uniflorum y similares. Las cantidades de ecdisteronas en el cuerpo de los insectos son extremadamente bajas. Por lo tanto, actualmente, las ecdisteronas de plantas son la principal fuente de ecdisteronas comerciales. Las investigaciones muestran que las ecdisteronas poseen una variedad de acciones farmacológicas, tales como la inducción de la síntesis de ácido ribonucleico y proteína, la afectación del sacarometabolismo, la inducción del metabolismo de los lípidos, la ¡nmunorregulación, la afectación del sistema nervioso central, la antioxidación, la activación de la circulación sanguínea para disipar la estasis sanguínea y similares.

La patente china CN 1281A, publicada en 17 de enero 21, de Chongren Yang y otros, da a conocer un medicamento oral para el tratamiento de la diabetes que comprende (3-ecdisona y acetato de 2-P-ecdisona como principios activos medicinales en una proporción en peso de 5-95% de (3-ecdisona con respecto a 5-5% de acetato de 2-|3-ecdisona.

Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. Volumen 296, páginas 433-E439 (29) da a conocer la 2-hidroxi-ecdisterona y sus efectos hipoglucémicos.

La patente china CN 1557324A, publicada el 29 de diciembre de 24, de Qiu Chen y otros da a conocer la utilización de la ecdisterona en la preparación de un medicamento para tratar la resistencia a la insulina.

The effect of ecdysterone on glucose consumption of HepG2 cells (El efecto de la ecdisterona sobre el consumo de glucosa de las células HepG2) en el CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN volumen 11 25, Qiu Chen y otros, da a conocer que la ecdisterona en un intervalo de concentraciones de 1 x 1'6 ~ 1'4 molf1 aumenta el consumo de glucosa de las células HepG2 (en un 44% ~ 77%); disminuye el efecto de la ecdisterona en la reducción de la glucosa a medida que aumenta la concentración de glucosa en la solución de cultivo; y la insulina obviamente no realiza la acción de la ecdisterona para disminuir la glucosa. La ecdisterona no presenta la acción de estimular la secreción de insulina de las células (3-TC3, lo que sugiere que la ecdisterona puede desarrollar una función no dependiente de insulina de reducción de la glucosa a través de los hepatocitos, pero no puede estimular la secreción de insulina.

The effect of ecdysterone on protein expression of insulin receptor in insulin resistant HepG2 cells (El efecto de la ecdisterona sobre la expresión de proteínas del receptor de insulina en células HepG2 resistentes a insulina), SHANDONG MEDICAL JOURNAL, volumen 4, 28, Qiu Chen y otros, da a conocer que 1 x 1'5 mol/l de ecdisterona aumenta de manera significativa la expresión de la proteína InsR en células HepG2 IR, lo que demuestra que la sensibilización a la insulina por la ecdisterona puede estar asociada con el aumento de la expresión de la proteína InsR, una molécula de transducción de señales de la insulina.

The effect of ecdysterone on protein expression of PI3K, Glut-4 in insulin resistant HepG2 cells (El efecto de la ecdisterona sobre la expresión de proteínas de PI3K, Glut-4 en células HepG2 resistentes a insulina), JIANGSU MEDICAL JOURNAL, volumen 3, 29, Chen y otros, da a conocer que ecdisterona 1 x 1'5 M aumenta la expresión de las proteínas PI3K y GLUT-4 en células HepG2 resistentes a insulina (P < ,5), lo que demuestra que la sensibilización a la insulina por la ecdisterona puede estar asociada con el aumento de expresión de las proteínas PI3Ky GLUT-4 que son moléculas de transducción de señales de la insulina.

A proteomic study on the insulin resistant HepG2 cell treated by ecdysterone (Un estudio proteómico sobre células HepG2 resistentes a insulina tratadas por ecdisterona), CHINESE PHARMACOLOGICAL BULLETIN volumen 12, 29, Min Song y otros, da a conocer el efecto de la ecdisterona sobre el consumo de glucosa en células modelo resistentes a insulina, demostrando que las dianas para la sensibilización a la insulina por la ecdisterona se refieren a una variedad de proteínas y quinasas relacionadas con resistencia a la insulina.

Además, ecdibase.org da a conocer derivados de fosfato de ecdisterona separados tal como se indica a continuación:

1. 26-Hidroxiecdisterona-2-fosfato (THOMPSON, J.A. y otros, (1987) Arch. Insect Biochem. Physiol. 4, 183-19);

2. 26-Hidroxiecdisterona-26-fosfato (THOMPSON, M.J. y otros, (1985) Arch. Insect Biochem. Physiol. 2, 227-236);

3. 2-Hidroxiecdisterona-22-fosfato (TSOUPRAS, G. y otros, (1982) Steroids 4, 551-56);

4. 2-Hidroxiecdisterona-3-acetato-2-fosfato (ISAAC, R.E. y otros, (1984) Biochem. J. 231,459-464);

5. 2-Hidroxiecdisterona-3(2)-fosfato (TSOUPRAS, G. y otros, (1983) C.R. Acad. Sci. París, Sér. III, 296, 77-8);

6. 2-Hidroxiecdisterona-3(2)-acetato-22-fosfato (TSOUPRAS, G. y otros, (1983) C.R. Acad. Sci. Paris, Sér. III, 296, 77-8);

7. ecdisterona-3-fosfato (TSOUPRAS, G. y otros, (1982) (Tesis, Estrasburgo, Francia));

8. ecdisterona-2-fosfato (ISAAC, R.E. y otros, (1984) Biochem. J. 217, 239-243);

9. ecdisterona-2,3-diacetato-22-fosfato (TSOUPRAS, G. y otros, (1982) (Thesis, Estrasburgo, Francia));

1. ecdisterona-2-acetato-3-fosfato (ISAAC, R.E. y otros, (1984) Biochem. J. 217, 239-243);

11. ecdisterona-3(2)-acetato-22-fosfato (ISAAC, R.E. y otros, (1984) Biochem. J. 231, 459-464).

Contenido de la invención

Los presentes inventores han preparado de forma inesperada un nuevo compuesto con una estructura estable, buena solubilidad en agua y una excelente actividad en la reducción de la glucosa mediante la utilización de 2-hidroxi-p-ecdisterona, un tipo de compuestos de ecdisterona, como material de partida en un gran número de investigaciones sobre derivados de ecdisterona.

Un objetivo de la presente invención es dar a conocer un derivado de ecdisterona.

Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer un procedimiento para preparar el derivado de ecdisterona descrito anteriormente.

Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer una composición farmacéutica que comprende el derivado de ecdisterona descrito anteriormente.

Otro objetivo de la presente invención es dar a conocer la utilización del derivado de ecdisterona descrito anteriormente en la preparación de un medicamento hipoglucémico.

En particular, en la solución técnica de la presente invención, la presente invención da a conocer un compuesto con la estructura de la siguiente fórmula I:

o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

En la solución técnica de la presente invención, las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre sales metálicas, o sales de aminas orgánicas o de amonio, en las que las sales metálicas se seleccionan entre sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos; las sales de metales alcalinos se seleccionan entre las sales de litio, sodio, potasio o cesio o similares; las sales de metales alcalinotérreos se seleccionan entre las sales de calcio, magnesio o aluminio o similares; las sales de aminas orgánicas o de amonio se seleccionan entre amina primaria, amina secundaria, amina terciaria o sales de amonio cuaternario de alquilo C1-C4.

En la solución técnica de la presente invención, ésta da a conocer una sal sódica del compuesto de fórmula I, cuya estructura es la siguiente fórmula I:

En la solución técnica dada a conocer por la presente invención, los solvatos se seleccionan entre solvatos o hidratos orgánicos, en los que los solvatos orgánicos se seleccionan entre alcanol C1-C4, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o similares; o dimetilformamida; o dimetilsulfóxido, o similares.

En otro aspecto, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I, tal como se ha descrito anteriormente, o las sales o solvatos farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la estructura de fórmula I:

o sales o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que las sales farmacéuticamente aceptables se seleccionan entre sales metálicas o sales de aminas orgánicas o de amonio.

3. Compuesto, según la reivindicación 2, en el que las sales metálicas son sales sódicas, es decir, el compuesto de fórmula I:

4. Procedimiento para preparar el compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas de:

(1) utilizar 2-hidroxi-b-ecdisterona como material de partida para reaccionar con ácido fenilborónico en presencia de un disolvente orgánico, para producir un compuesto de fórmula II:

(2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en condiciones ácidas para producir un compuesto de fórmula IV; en el que, R-i y R2 en los compuestos de fórmulas III y IV son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo, Rx y Ry son cada uno, de manera independiente, alquilo C1-C4, fenilo, o RxO- y RyO-, junto con el carbono al que están unidos, forman carbonilo:

(3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para producir un compuesto de fórmula VI, en el que R3, R4 y Rs en la fórmula V se seleccionan cada uno, de manera independiente, entre alquilo C1-C4; X es halógeno; las definiciones de R1, R2, R3, R4 y Rs en la fórmula VI son las mismas que en la fórmula IV y la fórmula V:

(4) desproteger el compuesto de fórmula VI en presencia de una base y un peróxido para producir un compuesto de fórmula Vil; siendo las definiciones de R1, R2, R3, R4 y Rs en la fórmula Vil las mismas que en la fórmula IV y la fórmula V:

VI Vil

y

(5) hacer reaccionar el compuesto de fórmula Vil con POCI3 para producir el compuesto de fórmula VIII, siendo las definiciones de R1, R2, R3, R4 y R5 en la fórmula VIII las mismas que en la fórmula IV y la fórmula V:

Vil VIII

(6) desproteger el compuesto de fórmula VIII en condiciones ácidas para producir el compuesto de fórmula I:

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que, después de obtener el compuesto de fórmula I en la etapa (6), se utiliza un procedimiento de salificación convencional para producir la sal del compuesto de fórmula I.

6. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que R1, R2, Rx y Ry en el compuesto de fórmula III en la etapa (2) son de manera simultánea metilo.

7. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que R3, R4 y R5 en el compuesto de fórmula V en la etapa (3) son de manera simultánea metilo o etilo; X es cloro.

8. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que el disolvente orgánico en la etapa (1) se selecciona entre dimetilformamida, dimetilacetamida, tetrahidrofurano o dimetilsulfóxido; la temperatura de reacción es de ~ 5°C; las condiciones ácidas en la etapa (2) significan en presencia de un catalizador ácido, y el catalizador ácido se selecciona entre ácido para-toluenosulfónico, para-toluenosulfonato de piridinio o cloruro estannoso;

la reacción en la etapa (3) se lleva a cabo en presencia de una base orgánica y un activador; la base orgánica se selecciona entre imidazol, N-metilmorfolina, piridina o trietilamina, el activador se selecciona entre 4-dimetilaminopiridina o dimetilformamida;

la base en la etapa (4) es hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico o carbonato sódico, y el peróxido es peróxido de hidrógeno;

la reacción en la etapa (5) se lleva a cabo en presencia de una base orgánica, y la base orgánica se selecciona entre piridina, trietilamina o imidazol.

9. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

1. Utilización del compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la preparación de un medicamento hipoglucémico.