Nueva forma de dosificación.

Una forma de dosificación para administración oral que comprende un comprimido portador,

donde dicho comprimido portador está al menos parcialmente cubierto con una película que comprende:

a) 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

b) un estabilizante, que reduce la degradación de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7il) oxi]-3-piridinil-2-pirrolidinona en la forma de dosificación cuando se compara con una forma de dosificación que carece de dicho estabilizante;

donde dicho estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico y sus sales, bicarbonato de sodio, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

Nueva forma de dosificación Esta invención se refiere a una nueva forma de dosificación, a un procedimiento para preparar la forma de dosificación y al uso de la forma de dosificación en medicina.

La Solicitud de Patente Internacional, Número de Publicación WO2004/056369 describe ciertos derivados de benzazepina que incluyen 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona.

El documento WO2004/056369 enseña que los derivados de benzazepina pueden formularse usando técnicas estándar. Sin embargo, no se describe explícitamente ninguna forma de dosificación que contenga 1-{6-[ (3-ciclobutil2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona. Otro documento relevante de la técnica anterior incluye WO 2005/123723.

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una forma de dosificación que comprende:

a) 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

b) un estabilizante, que reduce la degradación de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona en la forma de dosificación cuando se compara con una forma de dosificación que carece de dicho estabilizante; y

c) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

La forma de dosificación puede adaptarse para la administración al paciente por cualquier ruta de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen las adaptadas a (1) administración oral, tales como comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastilla para chupar, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y sellos; (2) administración parenteral tal como disoluciones estériles, suspensiones, implantes y polvos para reconstituir; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal y vaginal tal como supositorios, pesarios y espumas; (5) administración por inhalación e intranasal tal como polvos secos, aerosoles, suspensiones y disoluciones (pulverizadores y gotas) ; y (6) administración tópica tal como cremas, pomadas, lociones, disoluciones, pastas, gotas, aerosoles, espumas y geles.

(7) administración ocular tal como gotas, pomadas, pulverizadores, suspensiones e insertos; y (8) administración bucal y sublingual tal como pastillas para chupar, parches, pulverizadores, gotas, chicles y comprimidos.

En el contexto de esta invención, el término “excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a cualquier material farmacéuticamente aceptable presente en la forma de dosificación diferente a 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el estabilizante. Los excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida, e incluyen diluyentes, aglutinantes, disgregantes y superdisgregantes, lubricantes, agentes mejoradores del flujo, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, co-disolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascaradores del aroma, agentes colorantes, agentes antiaglutinantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes aumentadores de la viscosidad, agentes modificadores del caudal, conservantes, tensioactivos. Los expertos en la técnica apreciarán que ciertos excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de la cantidad de excipiente que está presente en la formulación y de los demás ingredientes que están presentes en la formulación. Las directrices para la selección de excipientes adecuados farmacéuticamente aceptables está disponible en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) .

Las formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando técnicas y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos de los métodos usados comúnmente en la técnica se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company) .

En una realización, la invención está dirigida a una forma de dosificación oral sólida tal como un comprimido o cápsula que comprende 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un estabilizante y un diluyente. Diluyentes adecuados incluyen sacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, dextrosa) , alcoholes de azúcares (por ejemplo manitol, sorbitol) , almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado) , celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina) , sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. La forma de dosificación puede comprender además otros excipientes convencionales tales como aglutinantes, disgregantes, lubricantes y mejoradores de flujo. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado) , gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, polivinilpirrolidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e

hidroxipropilmetilcelulosa) . Disgregantes adecuados incluyen almidones, polivinilpirrolidona reticulada, glucolato sódico de almidón, croscarmelosa, ácido algínico y carboximetilcelulosa sódica. Los lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato de calcio. Agentes mejoradores del flujo adecuados incluyen talco o dióxido de silicio coloidal. La forma de dosificación sólida oral puede comprender además un recubrimiento exterior que puede tener propiedades cosméticas o funcionales.

En un aspecto más particular, la presente invención proporciona una forma de dosificación para administración oral que comprende un comprimido portador, estando dicho comprimido portador cubierto al menos parcialmente por una película que comprende:

a) 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

b) un estabilizante, que reduce la degradación de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]3-piridinil}-2-pirrolidinona en la forma de dosificación cuando se compara con una forma de dosificación que carece de dicho estabilizante.

En el contexto de esta solicitud, el término “comprimido portador" se refiere a un comprimido que está esencialmente libre de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Típicamente, el comprimido no contiene ningún agente terapéutico, aunque las realizaciones en que el comprimido portador contiene uno o más agentes terapéuticos están englobadas por la invención.

La composición del comprimido portador no es importante con tal que sea farmacéuticamente aceptable. El comprimido portador deberá, sin embargo, ser de un tamaño y forma apropiados para funcionar como un comprimido para administración oral. Puede usarse cualquier tipo de comprimido, por ejemplo, los descritos en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21ª Edición, 2005 (Ed. D. B. Troy) . En una realización, el comprimido portador se forma por tecnología de compresión convencional y comprende hasta 100% p/p de diluyente, o una mezcla de diluyentes. Diluyentes convencionales incluyen sacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, dextrosa) , alcoholes de azúcares (por ejemplo manitol, sorbitol) , almidón (por ejemplo almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado) , celulosa y sus derivados (por ejemplo celulosa microcristalina) , sulfato de calcio y fosfato de calcio dibásico. El comprimido puede contener además hasta 100% p/p de aglutinante, o una mezcla de aglutinantes. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado) , gelatina, goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, tragacanto, goma guar, polivinilpirrolidona y celulosa y sus derivados (por ejemplo etilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa) . Los comprimidos portadores pueden contener además otros excipientes convencionales tales como lubricantes (por ejemplo, ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato de calcio) y agentes mejoradores del flujo (por ejemplo talco o dióxido de silicio coloidal)... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación para administración oral que comprende un comprimido portador, donde dicho comprimido portador está al menos parcialmente cubierto con una película que comprende:

a) 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; y

b) un estabilizante, que reduce la degradación de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona en la forma de dosificación cuando se compara con una forma de dosificación que carece de dicho estabilizante;

donde dicho estabilizante se selecciona del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido málico, ácido ascórbico y sus sales, bicarbonato de sodio, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.

2. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 1, en donde la película contiene adicionalmente un formador de película.

3. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 2, en donde el formador de película es hidroxipropilcelulosa.

4. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 1, 2 o 3, en donde dicho comprimido portador tiene al menos una cavidad.

5. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 4, en donde dicha película está presente en dicha cavidad de dicho comprimido portador.

6. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde sustancialmente no hay absorción de la 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2pirrolidinona o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma por el comprimido portador.

7. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 6, en donde dicho comprimido portador está recubierto.

8. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene entre 1 μg y 1 mg 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona, cuando se mide como la cantidad de base libre presente.

9. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona como base libre.

10. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho estabilizante es ácido cítrico y opcionalmente hidroxianisol butilado.

11. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde dicho estabilizante es ácido cítrico, y en donde la razón molar de base libre 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona a ácido cítrico está dentro del intervalo 1, 5 :1 a 1 : 500.

12. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la forma de dosificación y/o la película contiene entre 2 μg y 100 μg de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona, cuando se mide como la cantidad de base libre presente.

13. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha forma de dosificación está además revestida.

14. Una forma de dosificación para administración oral según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el comprimido portador es un comprimido que comprende celulosa microcristalina (p. ej. Avicel PH-102) , almidón pregelatinizado (p. ej. Almidón 1500) y estearato de magnesio.

15. Una forma de dosificación para administración oral según la reivindicación 14 en donde el comprimido portador comprende 90% de celulosa microcristalina (p. ej. Avicel PH-102) , 9% de almidón pregelatinizado (p. ej. Starch 1500) y 1% de estearato de magnesio.

16. Un método para producir una forma de dosificación para administración oral como se ha definido en la reivindicación 1, que comprende dispensar una disolución o suspensión de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un estabilizante sobre un comprimido portador.

17. Un método según la reivindicación 16, en donde la disolución o suspensión de la 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o su sal farmacéuticamente aceptable y el estabilizante

se prepara usando un disolvente orgánico que es metanol, etanol, acetona, ácido acético o cloruro de metileno.

18. Un método según la reivindicación 16 o 17, en donde el estabilizante es ácido cítrico, y está presente en la disolución o suspensión en una cantidad de 2-3% p/v.

19. Un método según la reivindicación 16, 17 o 18, en donde, en la forma de dosificación, el comprimido portador

está al menos parcialmente cubierto por una película como se ha definido en la reivindicación 1, y en donde la película contiene adicionalmente un formador de película que es hidroxipropilcelulosa, y en donde, en el método, la hidroxipropilcelulosa está presente en la disolución o suspensión en una cantidad de 4-6% p/v.

20. Un método según la reivindicación 16, 17, 18 o 19, en donde el comprimido portador y la disolución/suspensión dispensada se calienta para evaporar el líquido en exceso y dar como resultado la formación de una película sobre 10 al menos una parte de la superficie del comprimido portador.

21. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, en donde el comprimido portador usado en el método tiene una cavidad o depresión que proporciona un colector para la disolución o suspensión de la 1-{6-[ (3ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o su sal farmacéuticamente aceptable y el estabilizante se deposite después de dispensarse.

22. Un método según la reivindicación 21 en el que se emplean comprimidos bicóncavos que tienen cavidades en dos caras del comprimido.

23. Uso de 1-{6-[ (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) oxi]-3-piridinil}-2-pirrolidinona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de una forma de dosificación para administración oral como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para el tratamiento de enfermedades neurológicas.

24. Uso de 1-{6-