Nanopartículas para la liberación controlada de ingredientes activos.

Nanopartículas para la liberación controlada de ingredientes activos,

las cuales comprenden quitosano, ácido hialurónico y colágeno y además incorporan un ingrediente activo; un procedimiento para la obtención de dichas nanopartículas, el cual implica la transformación de una fase líquida, que contiene los polímeros en una fase sólida, que a su vez contiene el ingrediente activo que cumple con la forma requerida para ser administrada con un perfil de liberación controlada y que, además, permite la incorporación directa del ingrediente activo preservando su integridad o acción terapéutica, y uso de las nanopartículas para la fabricación de composiciones farmacéuticas o cosméticas.

Objeto de la invención

La invención se refiere a nanopartículas con ingredientes activos para la liberación controlada de éstos y su uso en farmacia y cosmética. En particular las nanopartículas objeto de la presente invención están fabricadas a partir de sistemas coloidales que permiten la incorporación de ingredientes activos y que producen como resultado unas nanopartículas con las características adecuadas para la administración del ingrediente activo.

Antecedentes de la técnica

Los sistemas vehiculares se encuentran actualmente en fase de desarrollo. En este sentido, es un objetivo prioritario el desarrollo de un sistema transportador que permita liberar selectivamente los principios activos y reducir la dosis de éstos, evitando efectos adversos que se producen en las terapias convencionales.

La liberación se define como el proceso en el que el ingrediente activo llega al sitio de acción adecuado a la concentración adecuada (mínima concentración efectiva pero lo suficientemente baja para evitar toxicidad) por el periodo correcto de tiempo (el tiempo suficiente para permitir que el ingrediente activo haga su trabajo).

El tamaño puede variar del nanómetro al milímetro permitiendo diferenciar dos grupos cuyas posibilidades vehiculares son completamente diferentes. Para tamaños inferiores al micrómetro se puede producir la inserción de los sistemas vehiculares entre las células córneas. Así, la encapsulación de principios activos en sistemas nanoparticulados presentan muchas ventajas, tales como: protegen al principio activo de la biodegradación, controlan la liberación de éste a través de la matriz en la que se encuentra encapsulado y permiten liberarlo selectivamente en el sitio adecuado para ejercer su función.

Las referencias donde se citan quitosano y/o ácido hialurónico y/o colágeno son las siguientes:

El documento ES2226567 divulga un procedimiento de obtención de nanopartículas para la administración de un ingrediente activo que comprende una sal de ácido hialurónico y un polímero catiónico de tipo quitosano, colágeno o gelatina. El procedimiento consta de una preparación de una disolución acuosa de la sal del ácido hialurónico, adicionarla a otra disolución acuosa del polímero catiónico y mezclarla mediante agitación obteniéndose espontáneamente las nanopartículas. El ingrediente activo es disuelto en una de las disoluciones iniciales o en la suspensión de las nanopartículas obtenidas posteriormente, pasando a ser absorbido por éstas. El uso divulgado de estas nanopartículas es de una composición farmacéutica para la administración sobre mucosas, tópica o parenteral.

En la solicitud de patente WO2009134336 se describe un sistema para el tratamiento de la migraña que consta de una aguja y un transportador del medicamento que además controla su liberación en un periodo de más de cuatro horas. El sistema puede venir en forma de nanopartícula, coloide, suspensión, emulsión, o gel entre otros y está compuesto de ácido hialurónico, colágeno y/o quitosano. Algunas de las sustancias activas divulgadas y transportadas en las nanopartículas son triptan, sumatriptan, almotriptan, eletriptan, rizatriptan, y zomitriptan.

En la solicitud de patente EP1977739 se describen nanopartículas formadas por una composición reticulada de sulfato de chondroitin y quitosano. El quitosano actúa como agente de liberación del medicamento y se encuentra en una proporción de entre el 50 al 90% respecto al medicamento que transporta. Este medicamento está indicado para tratamiento de problemas óseos o de piel.

En la solicitud de patente WO2007135164 se describe un sistema de liberación de sustancias biológicamente activas compuesto de nanopartículas de ácido hialurónico y quitosano. La molécula activa divulgada es del tipo oligonucleótido, siRNA, o polinucleótido. El tiempo de liberación estimado es de una hora, después de añadir enzimas específicas para la degradación de los polímeros que constituyen la matriz polimérica.

En la solicitud de patente EP1891943 se describen unas nanopartículas para la liberación de moléculas biológicamente activas compuestas de al menos un 40% de quitosano y menos de un 60% de ciclodextrina o uno de sus derivados. La administración del medicamento puede ser por via tópica. El tiempo de liberación estimado es aproximadamente 5h y se libera entre un 30-55% de ingrediente activo.

En la solicitud de patente W00064954 se describe una composición que incluye todos y cada uno de los siguientes ingredientes: al menos 2 ó más polianiones, entre los que se encuentra el colágeno; 1 ó más policationes, entre los que se encuentra el quitosano de bajo peso molecular; 1 ó más cationes (sodio, potasio o calcio); 1 ó más proteínas, entre las que se encuentra el ácido hialurónico; y que puede elaborarse en forma de película, microcápsulas o nanopartículas.

En cosmética, ciertos compuestos utilizados en los sistemas de vehiculización son capaces de alterar las propiedades de barrera de la piel, promoviendo de esta forma la penetración del agente encapsulado a través del estrato córneo. El tamaño de partícula de estos sistemas determina el grado de contacto con la piel y, por tanto, la cantidad de ingrediente activo que llegará al sitio de acción. El tamaño puede variar del nanómetro al milímetro permitiendo diferenciar dos grupos cuyas posibilidades vehiculares son completamente diferentes. Para tamaños inferiores al micrómetro se puede producir la inserción de los sistemas vehiculares entre las células córneas, característica de gran aplicabilidad en el campo de la cosmética. Un tamaño de partícula pequeño asegura un contacto más estrecho con el estrato córneo, por lo que los sistemas nanoparticulados son los más adecuados para esta aplicación. Uno de los principales problemas que los sistemas nanoparticulados encuentran es que la viscosidad de la formulación sea muy alta impidiendo así el paso de dichos sistemas a través de la piel. Una vez superado este obstáculo, el sistema nanoparticulado debe atravesar la primera capa de la epidermis: El estrato córneo (capa lipofílica que constituye la primera barrera para el paso de la mayoría de los ingredientes activos). Una vez que el sistema nanoparticulado se encuentra en dicha capa, es llevado mediante difusión al final de ella y luego es difundido a través de las siguientes capas que componen la epidermis y que son polares.

Es por ello que estas desventajas encontradas en el estado de la técnica hacen la necesidad de crear un sistema de liberación controlada de ingredientes activos de adecuado tamaño nanométrico.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a unas nanopartículas que comprenden una matriz de composición natural a la cual se le pueden añadir de forma controlada ingredientes activos, para su aplicación tanto para la fabricación de formulaciones farmacéuticas como cosméticas.

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a nanopartículas que comprenden quitosano, ácido hialurónico y colágeno (a partir de ahora, nos referiremos a ellas como nanopartículas de la invención) y además comprenden un ingrediente activo, el cual se selecciona de entre un fármaco, vitaminas, péptidos, proteínas, un agente oxidante o cualquiera de sus combinaciones.

Por "nanopartículas" se entiende en la presente invención por aquellas partículas con un tamaño inferior a 1000 nm, preferiblemente con un tamaño de entre 150 y 700 nm.

En una realización preferida, el agente antioxidante se selecciona de la lista que comprende antioxidantes de extracto de hojas de olivo, alperujo, yerba mate, aceite de cardo, té, vitamina C, vitamina E, retinoides, idebenona, coenzima Q10, ácido lipoico, picnogenol o cualquiera de sus combinaciones. En una realización más preferida, el agente antioxidante se selecciona de entre extracto de hojas de olivo, yerba mate, torta y aceite de cardo o alperujo.

Las nanopartículas de la invención, debido al colágeno y quitosano, presentan una elevada biocompatibilidad, un control de la biodegradación y excelentes propiedades mecánicas.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de las nanopartículas de la invención para la fabricación de una composición farmacéutica o composición cosmética.

Al ser sistemas nanoparticulados, es fácil su penetración a través de las barreras epiteliales y las protege de ser degradadas. La capacidad de sistemas nanoparticulados para atravesar dichas barreras depende de su tamaño y composición.

Por "composición farmacéutica" se entiende en la presente invención a un compuesto que contenga al menos una sustancia química...

1. Nanopartículas para la liberación controlada de ingredientes activos que comprenden quitosano, ácido hialurónico y colágeno, caracterizadas porque además comprenden un ingrediente activo, el cual se selecciona de entre un fármaco, vitaminas, péptidos, proteínas, un agente antioxidante o cualquiera de sus combinaciones.

2. Nanopartículas según la reivindicación 1, caracterizadas porque el agente antioxidante se selecciona de la lista que comprende antioxidantes de extracto de hojas de olivo, alperujo, yerba mate, torta, aceite de cardo, té, vitamina C, vitamina E, retinoides, idebenona, coenzima Q10, ácido lipoico, picnogenol o cualquiera de sus combinaciones.

3. Nanopartículas según la reivindicación 2, caracterizadas porque el agente antioxidante se selecciona de entre extracto de hojas de olivo, yerba mate, torta y aceite de cardo o alperujo.

4. Nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas por tener un tamaño de partícula de entre 150 y 700 nm.

5. Uso de las nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de una composición farmacéutica o composición cosmética.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque la composición farmacéutica o cosmética es de administración tópica.

7. Procedimiento de obtención de las nanopartículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende las siguientes etapas:

a) mezclar al menos dos disoluciones A y B, donde la disolución A comprende ácido hialurónico y la disolución B comprende un agente entrecruzante.

b) mezclar el producto obtenido en la etapa (a) con dos disoluciones C y D, donde la disolución C comprende quitosano y la disolución D comprende colágeno.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, que además comprende la adición del ingrediente activo en la etapa (a).

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque el ingrediente

activo se adiciona en un porcentaje en peso de entre 5 y 80%.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque el agente entrecruzante se selecciona de entre tripolifosfato sódico, genipina, polietilenglicol o cualquiera de sus combinaciones.

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, caracterizado 5 porque la relación en masa entre el quitosano/ácido hialurónico/colágeno es de entre

1:1:2 y 9:3:9.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la relación en masa entre el quitosano/ácido hialurónico/colágeno es de entre 2:1:9 y 9:1:2.