N-Sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

X es -OCH2- o -CH2O-;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido de forma independiente con uno a tres Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (C1-C8), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R10; Het1 o Het2; en el que el cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R10;

R1 es alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F; R2, R3, R4 son, de forma independiente, H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado de alquilo (C1-C6) y alquiloxi (C1-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si lo permite la valencia, con uno a cinco F;

R7 y R8 son, de forma independiente, H; alquilo (C1-C8), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 `unido por C'; en los que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R10; o R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 7 a 9 miembros saturado con puente;

R9 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R6;

R10 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (C1-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 `unido por C'; o fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R6; Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados de -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de F, alquilo (C1-C6), alquiloxi (C1-C4)-alquileno (C0-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en el que el alquilo (C1-C6) y el cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está `unido por N', está ausente.

N-Sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje

La invención se refiere a derivados de sulfonamida, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales procedimientos.

Los canales de sodio se encuentran en todas las células excitables, incluyendo miocitos de músculos y neuronas del sistema nervioso central y periférico. En las células neuronales, los canales de sodio son los principales responsables de generar la despolarización rápida del potencial de acción. De esta manera, los canales de sodio son esenciales para iniciar y propagar las señales eléctricas en el sistema nervioso. Por tanto es necesario que los canales de sodio funcionen de manera adecuada y apropiada para el funcionamiento normal de la neurona. Por consiguiente, se cree que la función aberrante de los canales de sodio es la causa subyacente de una diversidad de trastornos médicos (véase Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Gene!, 11(2): 2435-45 (22) para una revisión general de trastornos hereditarios de los canales de iones) incluyendo epilepsia (Yogeeswari y col., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-62 (24)), arritmia (Noble D, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (22)) miotonia (Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2)), y dolor (Wood, JN y col., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (24)).

Actualmente existen al menos nueve miembros conocidos de la familia de subunidades alfa de canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC). Los nombres de esta familia incluyen SCNx, SCNAx y Navx.x. La familia de VGSC se ha dividido filogenéticamente en dos subfamilias Navlx (todas menos SCN6A) y Nav2.x (SCN6A). La subfamilia Navlx puede subdividirse funcionalmente en dos grupos, los que son sensibles al bloqueo por tetrodotoxina (TTX-sensibles o TTX-s) y los que son resistentes al bloqueo por tetrodotoxina (TTX-resistentes o TTX-r).

El VGSC Nav1.7 (PN1. SCN9A) es sensible al bloqueo por tetrodotoxina y se expresa preferencialmente en neuronas sensoriales y simpáticas periféricas. Se ha clonado el gen SCN9A de diversas especies, incluyendo el ser humano, rata y conejo y presenta una identidad de aminoácidos de ~ 9 % entre los genes de seres humanos y ratas (Toledo-Aral y col, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)).

Un creciente conjunto de pruebas sugiere que Nav1.7 puede desempeñar un papel clave en diversos estados de dolor, que incluye dolor agudo, inflamatorio y/o neuropático. La deleción del gen SCNVA en neuronas nociceptivas de ratones conduce a una reducción de los umbrales del dolor mecánico y térmico y a la reducción o anulación de respuestas al dolor inflamatorio (Nassar y col, Proc Nati Acad Sci USA, 11(34): 1276-11 (24)). Se ha demostrado que, en seres humanos, la proteína Nav1.7 se acumula en neuromas, particularmente en neuromas dolorosos (Kretschmer y col. Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 83-1 (22)). Las mutaciones con ganancia de función de Nav1.7, tanto familiares como esporádicas, se han asociado con la eritelmalgia primaria, una enfermedad caracterizada por ardor e inflamación de las extremidades (Yang y col, J. Med. Genet, 41(3): 171-4 (24), y con el trastorno del dolor extremo paroxístico (Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 55-7 (27)). Coherente con esta observación se encuentra la descripción de que la lidocaína y la mexiletina, bloqueadores no selectivos del canal de sodio, pueden proporcionar alivio sintomático en casos de eritermalgia familiar (Legroux-Crepel y col, Ann. Dermatol Venereol, 13: 429-433) y la carbamazepina es eficaz en la reducción de la cantidad y la gravedad de ataques en PEPD (Fertleman y col, Neuron.; 52(5):767-74 (26). En el fenotipo de mutaciones con pérdida de función del gen SCN9A se encuentra una prueba adicional de la función de Nav1.7 asociada al dolor. Cox y colegas (Nature, 444(7121): 894-8 (26)) fueron los primeros en describir una asociación entre las mutaciones con pérdida de función del SNC9A y la indiferencia al dolor congénita (CIP), un trastorno recesivo autosómico poco frecuente caracterizado por indiferencia o insensibilidad a estímulos del dolor. Posteriores estudios revelaron una cantidad de mutaciones diferentes que dan lugar a una pérdida de función del gen SCN9A y al fenotipo CIP (Goldberg et al, Clin Genet.; 71(4): 311-9 (27), Ahmadetal, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (27)).

Por tanto, los inhibidores de Nav1.7 son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia gama de trastornos, en particular dolor, incluyendo: dolor agudo; dolor crónico; dolor neuropático; dolor inflamatorio; dolor visceral; dolor nociceptivo incluyendo dolor postquirúrgico; y varios tipos de dolor que implican visceras, tracto gastrointestinal, estructuras craneales, sistema musculoesquelético, columna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular y SNC, incluyendo dolor por cáncer, dolor de espalda y orofacial.

Son conocidos determinados inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje útiles en el tratamiento de dolor. Así, el documento WO-A-25/13914 divulga derivados de heteroarilamino sulfonilfenilo, el documento WO-A-28/118758 arilsulfonamidas y el documento WO-A-29/12242 N-tiazolil bencenosulfonamidas.

Sin embargo, existe una necesidad constante de proporcionar nuevos inhibidores de Nav1.7 que sean buenos candidatos a fármacos.

Preferentemente, los compuestos son moduladores selectivos del canal Nav1.7. Es decir, los compuestos preferentes presentan una afinidad por el canal Nav1.7 sobre el resto de canales Nav. En particular, presentan una afinidad por el canal Nav1.7 que es superior a su afinidad por los canales Nav1.5. Ventajosamente, los compuestos de la invención presentan escasa o ninguna afinidad por el canal Nav1.5.

La selectividad por el canal Nav1.7 sobre el Nav1.5 puede conducir posiblemente a una o más mejoras en el perfil de

efectos secundarios. Sin pretender quedar limitados por la teoría, se cree que dicha selectividad reduce cualquier efecto secundario cardiovascular que pueda estar asociado con la afinidad por el canal Nav1.5. De preferencia, los compuestos demuestran una selectividad 1 veces, más preferentemente 3 veces, lo más preferentemente 1 veces, por el canal Nav1.7 cuando se compara con la selectividad por el canal Nav1.5 manteniendo al mismo tiempo una buena potencia por el canal Nav1.7.

Además, compuestos preferentes tendrán una o más de las siguientes propiedades: son bien absorbidos por el tracto gastrointestinal; son metabólicamente estables; tienen un buen perfil metabóllco, en particular, con respecto a la toxicidad o carácter alérgeno de cualquiera de los metabolitos formados; o poseen propiedades farmacocinéticas favorables al mismo tiempo que retienen su perfil de actividad como inhibidores del canal Nav1.7. Estos no serán tóxicos y demuestran pocos efectos secundarios. Los candidatos ideales a fármacos existen en forma física que es estable, no higroscópica y fácil de formular.

Los autores han encontrado ahora nuevos inhibidores de Nav1.7 sulfonamida.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que

X es -OCH2- o -CH2-;

Ar1 es (i) naftilo; o (¡i) naftilo o fenllo, cada uno de los cuales está sustituido de forma Independiente con uno a tres

Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (C-i-C8), opclonalmente sustituido con clcloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; clcloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alqulloxl (Ci-C8), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenllo, opclonalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R1; Het1 o Het2; en el que el cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R1; R1 es alquilo (Ci-C6) o clcloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F;

R2, R3, R4 son, de forma independiente, H, F, Cl o -OCH3; R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado de alquilo (Ci-C6) y alqulloxl (Ci-C6), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si lo permite la valencia, con uno a cinco F;

R7 y R8 son, de forma independiente, H; alquilo (CrC8), opclonalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R11; clcloalquilo (C3-C8); o Het1 `unido por C; en los que el clcloalquilo (C3-C8) puede estar opclonalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R1; o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 7 a 9 miembros saturado con puente;

R9... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es -OCH2- o -CH2-;

Ar1 es (i) naftilo; o (ii) naftilo o fenilo, cada uno de los cuales está sustituido de forma independiente con uno a tres

Y;

Y es F; Cl; CN; alquilo (Ci-C8), opcionalmente sustituido con cicloalquilo (C3-C8) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; NR7R8; alquiloxi (Ci-C8), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R9; cicloalquiloxi (C3-C8); fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R1; Het1 o Het2; en el que el cicloalquiloxi (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R1;

R1 es alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres F; R2, R3, R4 son, de forma independiente, H, F, Cl o -OCH3;

R5 es H, CN, F, Cl o R6;

R6 es un grupo seleccionado de alquilo (C-i-Ce) y alquiloxi (C-i-Ce), en el que cada grupo está opcionalmente sustituido, si lo permite la valencia, con uno a cinco F;

R7 y R8 son, de forma independiente, H; alquilo (C-i-C8), opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R11; cicloalquilo (C3-C8); o Het1 `unido por C; en los que el cicloalquilo (C3-C8) puede estar opcionalmente condensado con un anillo fenilo o puede estar sustituido de forma independiente con uno a tres R, o

R7 y R8, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de 7 a 9 miembros saturado con puente;

R9 es F; alquiloxi (Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1; o fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R6;

R1 es F, Cl o R6;

R11 es F; alquiloxi (Ci-C6); cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; Het1 `unido por C; o fenilo, opcionalmente sustituido de forma independiente con uno a tres R6; Het1 es un monoheterocicloalquilo saturado de 3 a 8 miembros que comprende uno o dos miembros de anillo seleccionados de -NR12- y -O-, estando dicho monoheterocicloalquilo opcionalmente sustituido en un átomo de carbono de anillo con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de F, alquilo (Ci-C6), alquiloxi (Ci-C4)-alquileno (C-C4) y cicloalquilo (C3-C8);

Het2 es un heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende uno a tres átomos de nitrógeno, estando dicho heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de F, Cl, CN y R6; y

R12 es H, alquilo (Ci-C6) o cicloalquilo (C3-C8), en el que el alquilo (Ci-C6) y el cicloalquilo (C3-C8) están opcionalmente sustituidos con uno a tres F; o, cuando Het1 está 'unido por N, está ausente.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que X es -OCH2-

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2 en el que X es -CH2-.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenilo sustituido de forma independiente con uno a tres Y.

5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenilo sustituido de forma independiente con uno o dos Y.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar1 es fenilo sustituido en meta con Y, sustituido en para con Y, o sustituido en meta y en para con Y independientes.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es F; Cl; CN; alquilo (C-i-Cs),

opcionalmente sustituido con cicloalquilo (Cz-Cs) o uno a tres F; cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente sustituido con uno a tres F; alquiloxi (Ci-C6), opcionalmente sustituido con uno a tres F; o cicloalquiloxi (C3-C8).

8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6).

9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es alquilo (C1-C3) o cicloalquilo

(C3-C4).

1. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2, R3 y R4 son, de forma Independiente, H, F o Cl.

11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es H; CN; F; Cl; alquilo (C1-C4), 15 opclonalmente sustituido con uno a tres F; o alquiloxi (C1-C4), opcionalmente sustituido con uno a tres F.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.

14. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de

las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como un medicamento.

15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en el tratamiento de dolor.

16. Un compuesto para su uso según la reivindicación 15, en el que el dolor es dolor neuropático, nociceptivo o 25 inflamatorio.