N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un método de prevención y/o de tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulación de lipofuscina.

Uso del N-acetil-taurinato de cinc para la preparacion de medicamentos utiles para prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulacion de lipofuscina

N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un mïtodo de prevenciïn y/o de tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina 5 La presente invenciïn se refiere a un nuevo uso del N-acetil-taurinato de cinc.

El N-acetil-taurinato de cinc pertenece a la familia de los derivados de la taurina con actividad neuromuscular reforzada, que se describen en la patente de Francia FR 2 384 751. En la actualidad, se ha descubierto de forma sorprendente que el N-acetil-taurinato de cinc (ATA-Zn) se puede usar para prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina.

En particular, la acumulaciïn de lipofuscina se puede deber al envejecimiento o a un estrïs oxidativo.

El envejecimiento estï constituido por un conjunto de modificaciones funcionales que disminuyen progresivamente la capacidad de la persona para asegurar su equilibrio fisiolïgico. Una de las manifestaciones del envejecimiento es la acumulaciïn en los tejidos de lipofuscina, que es una sustancia auto-fluorescente y no degradable; ïsta constituye el signo principal del envejecimiento.

El estrïs oxidativo (o estrïs oxidante) es una agresiïn de las cïlulas y de los tejidos que resulta de una alteraciïn de las reacciones de oxidaciïn en las cïlulas que provoca la formaciïn de sustancias tïxicas, tales como los radicales libres (o especies reactivas del oxïgeno llamadas "Especies Reactivas del Oxïgeno (ROS) ") en las publicaciones anglosajonas) . El estrïs oxidativo puede afectar a todos los tejidos y al metabolismo, puede participar en el envejecimiento y en un gran nïmero de patologïas tales como enfermedades cardiovasculares (aterotrombosis) ,

cïnceres, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabïlicas (diabetes mellitus, obesidad) y enfermedades degenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, cataratas o degeneraciïn macular relacionada con la edad. La degeneraciïn macular relacionada con la edad (DMLA) es la primera causa de discapacidad visual en adultos que tienen mïs de 55 aïos en los païses industrializados. Se manifiesta por un engrosamiento de la zona macular de la retina o por una atrofia de esta zona y en ocasiones por hemorragias.

(Opthal. Physiol. Opt. 2003, 23 : 383-399 y Optometr y in practice, volumen 5 (2004) 15-32) .

El cinc estï muy concentrado en los tejidos oculares, en particular en la retina y en el epitelio pigmentario. Actïa como un cofactor para las enzimas antioxidantes (deshidrogenasa y catalasa retiniana) .

Los antioxidantes, tales como las vitaminas C y E, los carotenoides y el cinc pueden limitar los riesgos de progresiïn de la degeneraciïn macular asociada con la edad.

En particular, se ha demostrado que el cinc desempeïa un papel importante en el mantenimiento de la funciïn ocular normal y que el uso del cinc como un suplemento dietïtico puede disminuir el proceso de envejecimiento en los ratones (Journal of the American college of nutrition, 2001, volumen 20, nï 2, 106-118) . Del mismo modo se sabe que el cinc parece tener un papel fundamental en la prevenciïn de la diabetes mellitus y de sus complicaciones (Li X et al. Diabetes and methallothionein. Mini-Reviews in Medical Chemistr y 2007; 7: 761-768.) Sin embargo, se debe considerar el uso del cinc como suplemento alimenticio con precauciïn debido a que un exceso de cinc puede causar efectos tïxicos.

Ademïs, los estudios han demostrado que la taurina interactïa estrechamente con el cinc en el desarrollo de la retina en ratas (J. Nutr. 1997, Jun; 127 (6) : 1206-13) y que la taurina en un suplemento dietïtico, aumenta la absorciïn del cinc por los fibroblastos (Biometals, 1994, 7, 237-243) .

En la actualidad se ha encontrado de forma sorprendente que el N-acetil-taurinato de cinc puede prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida en particular al envejecimiento o a un estrïs oxidativo, en particular las enfermedades de la retina, especialmente la degeneraciïn macular relacionada con la edad y la retinopatïa diabïtica.

Por lo tanto, la presente invenciïn se refiere al N-acetil-taurinato de cinc de fïrmula:

para su uso en un mïtodo para prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina 60 debida en particular al envejecimiento o a un estrïs oxidativo, en particular, las enfermedades de la retina, en particular para prevenir y/o retrasar la degeneraciïn macular relacionada con la edad y la retinopatïa diabïtica.

Del mismo modo, la invenciïn se refiere al uso del N-acetil-taurinato de cinc de fïrmula:

para la preparaciïn de medicamentos ïtiles para prevenir y/o tratar las enfermedades relacionadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida especialmente al envejecimiento o a un estrïs oxidativo, en particular, las 5 enfermedades de la retina, especialmente para prevenir y/o retrasar la degeneraciïn macular relacionada con la edad y la retinopatïa diabïtica.

El N-acetil-taurinato de cinc se prepara por reacciïn del anhïdrido acïtico con la taurina en presencia de acetato de cinc segïn un procedimiento anïlogo al que se ha descrito para la preparaciïn del N-acetil-taurinato de sodio por M. 10 TERAKOA (Hoppe-Seyler Zeitschrift fïr Physiologische Chemie, 145, 242 (1925) ) .

Preferentemente, se usa el N-acetil-taurinato de cinc dihidratado.

Para la administraciïn a los pacientes que padecen enfermedades relacionadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida al envejecimiento o a un estrïs oxidativo, especialmente tales como las enfermedades de la retina, en particular la degeneraciïn macular relacionada con la edad y la retinopatïa diabïtica, el N-acetil-taurinato de cinc se mezcla como principio activo con un excipiente farmacïuticamente aceptable usado normalmente para la preparaciïn de composiciones farmacïuticas que se pueden administrar por vïa oral, parenteral o local.

De forma ventajosa, el N-acetil-taurinato de cinc se puede presentar bajo las formas que se pueden administrar:

-por vïa oral, tales como comprimidos, grageas, cïpsulas, cïpsulas de gelatina, soluciones en bolsitas, que contienen el principio activo en la dosificaciïn unitaria de 0, 06 a 1 g y, para las soluciones de 0, 6 a 5 g por 10 ml; -por vïa parenteral, tales como soluciones inyectables envasadas en ampollas, que contienen de 0, 1 a 2 g de 25 principio activo por ampolla; -por vïa local, tales como lociones, cremas, pomadas, solutos, colirios, etc...

La dosis a administrar diariamente es por lo general de 0, 06 a 10 g y preferentemente de 1 a 2 g.

La actividad del ATA-Zn sobre el envejecimiento se ha medido mediante la determinaciïn de la cantidad de lipofuscina en determinados tejidos en ratas de edad avanzada (retina, prïstata e hipocampo) .

La actividad antioxidante del N-acetil-taurinato de cinc se ha demostrado usando la lïnea de cïlulas del epitelio pigmentario de la retina ARPE-19, que constituye una herramienta usada normalmente para el estudio de la 35 fisiologïa y de la patologïa de la retina. Esta lïnea celular se ha descrito en:

a) Dunn KC et al., "a human retinal pigment epithelial cell line with differentiated properties". Exp Eye Res. 1996;

62: 155-169; b) Alizadeh M et al., "Downregulation of differentiation specific gene expression by oxidative stress in ARPE-19

cells". Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 2706-13, c) Hui Cai et al. "Gene expression profile of cultured adult compared to immortalized human retinal pigment epithelium" Molecular Vision 2006, 12: 1-14. d) Ishida BY et al. High density lipoprotein mediated lipid efflux from retinal pigment epithelial cells in culture. Br J Ophtalmol 2006; 90: 616-620.

Los ensayos realizados que se presentan a continuaciïn muestran que solamente el N-acetil-taurinato de cinc tiene un efecto sobre la producciïn del trifosfato de adenosina (ATP) por las cïlulas ARPE-19 tratadas con ATA-Zn, expuestas a continuaciïn al agua oxigenada (H2O2) .

Sin embargo, el cinc solo o la taurina sola no tienen ningïn efecto.

Otros ensayos han mostrado que el efecto del N-acetil-taurinato de cinc sobre la producciïn de ATP por las cïlulas ARPE-19 es casi idïntico o incluso mayor que el de las cïlulas antioxidantes de referencia, tales como el ïcido docosahexanoico (DHA) , la luteïna y la zeaxantina. La luteïna y la zeaxantina son pigmentos naturales de la familia 55 de los carotenoides que se concentran en la mïcula y que la protegen de los daïos causados por la oxidaciïn o por la luz. La luteïna y la zeaxantina son suplementos alimentarios naturales usados en el tratamiento de la degeneraciïn macular relacionada con la edad.

A continuaciïn, la invenciïn... [Seguir leyendo]

1. Uso del N-acetil-taurinato de cinc para la preparaciïn de medicamentos ïtiles para prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina. 5

2. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 para la preparaciïn de medicamentos ïtiles para prevenir y/o tratar las enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida al envejecimiento.

3. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 1 para la preparaciïn de medicamentos ïtiles para prevenir y/o tratar las 10 enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida a un estrïs oxidativo.

4. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparaciïn de medicamentos ïtiles para prevenir y/o retrasar la degeneraciïn macular relacionada con la edad y la retinopatïa diabïtica.

5. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizado por que el N-acetilo-taurinato estï dihidratado.

6. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparaciïn de medicamentos para la administraciïn por vïa oral. 20

7. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 6, para la preparaciïn de medicamentos en forma de cïpsulas de gelatina, sobrecitos, comprimidos o soluciones que contienen de 0, 06 a 1 g por dosis unitaria o de 0, 6 a 5 g/10 ml de soluciïn.

8. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparaciïn de medicamentos para la 25 administraciïn por vïa parenteral.

9. Uso de acuerdo con la reivindicaciïn 8, para la preparaciïn de medicamentos en forma de ampollas inyectables que contienen de 0, 1 a 2 g por ampolla.

10. Composiciïn farmacïutica para uso en un mïtodo para la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina, caracterizada por que contiene N-acetil-taurinato de cinc en forma de principio activo en combinaciïn con un excipiente farmacïuticamente aceptable.

11. Composiciïn farmacïutica para uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10, caracterizada por que se presenta en forma de cïpsulas de gelatina, sobrecitos, comprimidos o soluciones que contienen de 0, 06 a 1 g por dosis unitaria o de 0, 6 a 5 g/10 ml de soluciïn.

12. Composiciïn farmacïutica para uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10, caracterizada por que se presenta en forma de ampollas inyectables que contienen de 0, 1 a 2 g por ampolla. 40

13. N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un mïtodo para la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la acumulaciïn de lipofuscina.

14. N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un mïtodo para la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades 45 relacionadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida al envejecimiento.

15. N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un mïtodo para la prevenciïn y/o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la acumulaciïn de lipofuscina debida a un estrïs oxidativo.

16. N-acetil-taurinato de cinc para su uso en un mïtodo para prevenir y/o retrasar la degeneraciïn macular relacionada con la edad o la retinopatïa diabïtica.