Moduladores de PPAR.

Un derivado de 1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección sensible al receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) seleccionada entre resistencia a la insulina,

diabetes, síndrome metabólico, obesidad, pre-diabetes, diabetes, dislipidemia, y cicatrización de heridas, en la que el derivado está representado por la fórmula:**Fórmula**

en la que

A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces;

W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NaH2;

Ar es un fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por hidroxi o metoxi en las posiciones orto, meta y/o para;

y,

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril(C1-4)alquilo, estando dichos sustituyentes arilo o aril(1-4C)alquilo opcionalmente sustituidos con un máximo de cinco sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) lineal o ramificado, alquilen(C1-4)dioxi, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilo, alcano(C1-6)ilamino y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, o Ra y Rb juntos formas polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C1-4).

Moduladores de PPAR Campo de la invención

La presente invención se dirige a 2,4-difenil-1,3-dioxanos para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección dependiente de la modulación de PPAR, tal como diabetes, cáncer, inflamación, trastornos neurodegenerativos e infecciones.

Antecedentes de la Invención

Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) son receptores de hormonas nucleares. Los receptores PPAR activan la transcripción mediante su unión a elementos de secuencia de ADN, conocidos como elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas (PPRE), en la forma de un heterodfmero con receptores del retinoide X (conocidos como RXR). Se han identificado y descrito tres subtipos del PPAR humano: PPAR-alfa, PPAR-gamma y PPAR-delta (o NUCI). PPAR-alfa se expresa principalmente en el hígado, mientras que PPAR-delta es ubicuo. PPAR-gamma está implicado en la regulación de la diferenciación de los adipocitos, donde se expresa intensamente. Tiene también un papel clave en la homeostasia sistémica de los lípidos. Se han identificado numerosos compuestos que modulan la actividad de los PPAR, incluyendo tiazolidinodionas, que se han utilizado en el tratamiento de la diabetes.

Las secuencias de ADN de los subtipos del PPAR-gamma se han descrito en Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 (1996). Los proliferadores de peroxisomas, incluyendo fibratos y ácidos grasos activan la actividad transcripcional de los PPAR.

Se proporcionan numerosos ejemplos en la bibliografía que ilustran que los PPAR están estrechamente implicados en una amplia gama de enfermedades o patologías que están asociadas con las células que expresan estos receptores nucleares. Más específicamente, los PPAR son útiles como diana farmacológica en métodos para reducir la glucemia, los niveles de colesterol y triglicéridos y, de acuerdo con ellos, se han estudiado para el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina, dislipidemia, y otros trastornos relacionados con el síndrome X (también denominado "el síndrome metabólico) (documentos WO 97/2542, WO 97/1813, WO 97/28149; véase también Kaplan et al., 21, J Cardiovasc Risk, 8, 211-7) incluyendo obesidad y aterosclerosis (Duez et al., 21, J. Cardiovasc. Risk, 8.185-186), patología de arterias coronarias y algunos otros trastornos cardiovasculares. Además, se ha demostrado que los PPAR son dianas potenciales para el tratamiento de determinadas enfermedades inflamatorias tales como trastornos cutáneos (véase Smith et al., 21, J. Cutan. Med. Surg., 5,231-43), enfermedades gastrointestinales (documento WO 98/4381) o enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico y nefrosclerosis hipertensa. Análogamente, los PPAR son útiles para mejorar las funciones cognitivas en enfermedades neurológicas (Landreth y Heneka, 21, Neurobiol Aging, 22.937-44) o en la demencia, para el tratamiento de la psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) o para prevenir y tratar la pérdida de hueso, por ejemplo osteoporosis (véanse por ejemplo los documentos US 5.981.586 o US 6.291.496).

Por tanto, los PPAR son dianas interesantes para el desarrollo de compuestos terapéuticos. Aunque, sin embargo, las respuestas observadas en el contexto de los diferentes métodos para tratar y/o prevenir enfermedades o patologías son esperanzadoras (por ejemplo, los medicamentos del tipo tiazolidinadiona (TZD), por ejemplo troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, tiene inequívocamente un papel crítico en la mejora de la sensibilidad a la insulina en pacientes con diabetes de tipo 2; véase Cheng lai y Levine, 2, Heart Dis., 2.326-333), no son tratamientos completamente satisfactorios debido a la aparición de numerosos efectos secundarios graves (por ejemplo, aumento de peso, hipertensión, hipertrofia cardíaca, hemodilución, toxicidad hepática y edema; véase Haskins et al., 21, Arch Toxicol., 75.425-438; Yamamoto et al., 21, Life Sci., 7.471-482; Scheen, 21, Diabetes Metab., 27.35-313; Gale, 21, Lancet, 357, 187-1875; Forman et al., 2, Ann. Intern. Med., 132, 118-121 y Al Salman et al., 2, Ann. Intern. Med., 132. 121-124). En consecuencia, es deseable identificar productos novedosos mejorados y/o métodos novedosos que permitan el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o patologías asociadas con los tipos celulares que expresan los receptores PPAR nucleares. Más específicamente, la mayoría de los efectos secundarios observados con los derivados de TZD se pueden atribuir a las propiedades completamente agonistas de dichos compuestos y por tanto es deseable identificar nuevos compuestos que no sean necesariamente agonistas completos.

Algunos derivados del ácido 4-fenil-1,3-dioxan-5-ilalquenoico se han descrito como antagonistas del receptor de tromboxano o inhibidores de la síntesis de tromboxano A2. El receptor de tromboxano es un potente agregador de las plaquetas sanguíneas y se ha implicado en la vasoconstricción, así como en la constricción de la musculatura lisa bronquial y traqueal (véase por ejemplo la publicación de solicitud de patente europea N° 94239; la publicación de solicitud de patente europea N° 266 98 y USPN 4 895 962).

Sumario de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a 1,3-dioxanos para su uso en un método para modular la actividad de un PPAR en un individuo que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de 1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el derivado se representa mediante la fórmula: y tiene una estereoquímica cis alrededor del anillo de dioxano en las posiciones 2, 4 y 5:

en la que

A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces;

W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NH2

Ar es un fenilo, o un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado entre 2-piridina, 3-piridina, tiofeno, furano, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y (4-metoxifenoxi)-fenilo, sustituido o no sustituido

y.

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril(C1-4)alquilo, estando dichos sustituyentes arilo o aril(1-4C)alquilo opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) lineal o ramificado, alquileno(C1-4)dioxi, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilo, alcano(C1-6)ilamino y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, o Ra y Rb juntos formas polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C1-4).

También se proporcionan derivados de 2,4-difenil-1,3-dioxano para su uso en métodos para tratar enfermedades o afecciones sensibles a PPAR mediante la administración de un derivado de 2,4-difenil-1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que el derivado se representa mediante la fórmula II:

COOH

Y

en la que X se selecciona entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro, o el grupo fenilo-X puede ser un derivado de cromeno opcionalmente sustituido; e Y y Z son individualmente hidrógeno o halógeno.

La invención también proporciona derivados de 1,3-dioxano, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados representados mediante la fórmula: y que muestra una estereoquímica cis en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano:

Ra

W

en la que:

A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces;

W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NH2

Ar es un fenilo, o un grupo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros seleccionado entre 2-piridina, 3-piridina, tiofeno, furano, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y (4-metoxifenoxi)-fenilo, sustituido o no sustituido

y,

Ra es H y Rb es un grupo arilo o un heterociclo opcionalmente sustituido con tres sustituyentes diferentes seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, OH, O-alquilo, O-arilo, amino o N-monoalquilo o N-dialquilo o N-monoarilo o N-diarilo, nitro, tioalquilo u oxo. Los compuestos de interés particular son ácido 4(Z)-6-(2-[4-metox¡fenoxi-o-fen¡l]-4-o-h¡drox¡fenil-1,3-d¡oxan-c¡s-5-¡l)hexeno¡co... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 1,3-dioxano o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección sensible al receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR) seleccionada entre resistencia a la insulina, diabetes, síndrome metabólico, obesidad, pre-diabetes, diabetes, dislipidemia, y cicatrización de heridas, en la que el derivado está representado por la fórmula:

A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces;

W es COOH, OH, NH2, S3H, S3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NaH2;

Ar es un fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido por hidroxi o metoxi en las posiciones orto, meta y/o para;

Ra y Rb son independientemente hidrógeno, alquenilo C2-6, alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes halógeno, pentafluorofenilo, arilo o aril(C1-4)alquilo, estando dichos sustituyentes arilo o aril(1-4C)alquilo opcionalmente sustituidos con un máximo de cinco sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6) lineal o ramificado, alquilen(C1-4)dioxi, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxilo, alcanoiloxi(C2-6), alquiltio(C1-6), alcano(C1-6)sulfonilo, alcano(C1-6)ilamino y oxapolimetileno de 2 a 4 átomos de carbono, o Ra y Rb juntos formas polimetileno de 2 a 7 átomos de carbono, que tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes alquilo(C1-4).

2. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 1, en la que A es una cadena de carbono lineal de 3 a 7 átomos de carbono, y W es COOH.

3. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 2, en la que dicha cadena de carbono incluye un doble enlace entre C2-C3 o C3-C4.

4. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que Ar es un grupo fenilo o naftilo sustituido con 2-OH o 2-OMe.

5. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que Ra es H y Rb es un grupo arilo seleccionado entre el grupo que consiste de fenilo, bencilo, 2-piridina o 3-piridina o 4-piridina, furano, bifenil 1-naftilo y bifenil 2-naftilo, cada uno opcionalmente sustituido con halógeno, OH, O-alquilo, amino, N-monoalquilo, N-dialquilo, nitroalquilo otioalquilo.

6. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto es un derivado de 2,4-difenil-1,3-dioxano de la Fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que la fórmula II está representada mediante:

en la que

y.

H

COOH

Y

en la que X se selecciona entre flúor, cloro, bromo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente sustituido, ciano, metoxi y nitro, o el grupo fenllo-X puede ser un derivado de cromeno opcionalmente sustituido; e Y y Z son individualmente hidrógeno o halógeno.

7. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 6, en la que los grupos en las posiciones 2, 4 y 5 del anillo de dioxano en el derivado representado por la fórmula I tienen estereoquímica relativa cis.

8. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en la que X se selecciona entre 2-flúor, 2-cloro, 2-bromo, 2-ciano, 2-trifluorometilo, 3-flúor, 3-cloro,

3- ciano, 3-nitro, 3-metoxi, 4-cloro, 4-ciano, 4-nitro y 4-metoxi; Y es hidrógeno o flúor; y Z es hidrógeno.

9. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 8, en la que X se selecciona entre 2-cloro, 3-cloro, 2-ciano, 4-ciano, 3-nitro y 4-nitro; e Y y Z son hidrógeno.

1. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho derivado es ácido 4-(Z)-6-(2-o-clorofenil-4-o-hidroxifenil-1,3-dioxan-cis-5-il) hexenoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 1, en la que

A es una cadena de carbono lineal o ramificada de 3 a 7 átomos de carbono con hasta 2 dobles enlaces;

W es COOH, OH, NH2, SO3H, OSO3H, o un grupo aromático seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, piridina, furano, 2-metilpiridina y un dioxolano, cada uno opcionalmente sustituido con COOH, OH o NH2 Ar es un fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo y (4-metoxifenoxi)-fenilo, o un grupo aromático heterociclico de 5 o 6 miembros seleccionado entre 2-piridina, 3-piridina, tiofeno, y furano, y,

Ra es H y Rb es un grupo arilo o un heterociclo opcionalmente sustituido con tres sustituyentes diferentes seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, OH, O-alquilo, O-arilo, amino o N-monoalquilo o N-dialquilo o N-monoarilo o N-diarilo, nitro, tioalquilo u oxo.

12. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la reivindicación 11, en la que A es una cadena lineal de cinco átomos de carbono con un doble enlace, W es COOH, Ar es fenilo sustituido en la posición orto con OH o OMe y Rb es un heterociclo o un grupo fenilo sustituido con O-arilo.

13. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la

reivindicación 11, en el que dicho derivado es el ácido

4(Z)-6-(2-[4-metoxifenoxi-o-fenil]-4-o-hidroxifenil-1,3-dioxan-cis-5-il)hexenoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; o dicho derivado es el ácido 4(Z)-6-(2-3-[6-cloro-4H-cromen-4-ona]-

4- o-hidroxifenil-1,3-dioxan-cis-5-il)hexenoico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. El derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho compuesto está presente como una sal farmacéuticamente aceptable seleccionada entre sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, sales de aluminio y amonio, y sales con aminas orgánicas y bases cuaternarias que forman cationes fisiológicamente aceptables.

15. Un derivado para su uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o afección de acuerdo con la

reivindicación 1, en el que el derivado se selecciona entre: ácido

4(Z)-6-(2-[4-metoxifenoxi-o-fenil]-4-o-hidroxifenil-1,3-dioxan-cis-5-il)hexenoico; ácido

4(Z)-6-(2-[6-cloro-4H-cromen-4-ona]-4-o-hidroxifenil-1,3-dioxan-cis-5-il)hexenoico; ácido

(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-hidroxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico; ácido

(Z)-6-((2S,4S,5R)-2-(2,6-diclorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico; ácido

(Z)-6-((2S,4S,5R)-4-(2-metoxifenil)-2-(perfluorofenil)-1,3-dioxan-5-il)hex-4-enoico; ácido

(E)-4-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)but-2-enoico; ácido

(Z)-8-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)oct-6-enoico; ácido

(Z)-8-((4S,5R)-4-(2-metoxifenil)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)oct-6-enoico; ácido

8-((2S,4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxifenil)-1,3-dioxan-5-il)octanoico; y ácido

(Z)-7-((2S)4S,5R)-2-(2-clorofenil)-4-(2-metoxi-fenil)-1,3-dioxan-5-il)hept-4-enoico.