Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos.

Un compuesto seleccionado entre**Fórmula**

o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/903.228, titulada "Modulators of Pharmacokinetic Properties of Therapeutics", presentada el 23 de febrero de 2007, y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/958.716, titulada "Modulators of

Pharmacokinetic Properties of Therapeutics", presentada el 6 de julio de 2007. Los contenidos de estas solicitudes provisionales se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad a todos los fines.

Campo de la invención Esta solicitud se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, mejoran, la farmacocinética de un fármaco administrado simultáneamente, y los métodos de modificar, por ejemplo, mejorar, la farmacocinética de un fármaco mediante la administración simultánea de los compuestos con el fármaco.

Antecedente de la invención El metabolismo oxidativo por enzimas del citocromo P450 es uno de los mecanismos principales del metabolismo de fármacos. Puede ser difícil mantener niveles en plasma sanguíneo terapéuticamente eficaces de fármacos que se metabolizan rápidamente por enzimas del citocromo P450. Por consiguiente, los niveles en plasma sanguíneo de fármacos que son susceptibles a la degradación de enzimas del citocromo P450 se pueden mantener o potenciar

mediante la administración simultánea de inhibidores del citocromo P450, mejorando por lo cual la farmacocinética del fármaco.

Aunque se sabe que determinados fármacos inhiben las enzimas del citocromo P450, son deseables más inhibidores y/o inhibidores mejorados de la citocromo P450 monooxigenasa. En concreto, sería deseable tener inhibidores de la 30 citocromo P450 monooxigenasa que no tengan actividad biológica apreciable diferente de la de la inhibición del citocromo P450. Dichos inhibidores pueden ser útiles para minimizar la actividad biológica indeseable, por ejemplo, los efectos secundarios. Además, sería deseable tener inhibidores de la P450 monooxigenasa que carecen de forma significativa o tienen un nivel reducido de actividad del inhibidor de la proteasa. Dichos inhibidores podrían ser útiles para potenciar la eficacia de fármacos antiretrovíricos, minimizando a la vez la posibilidad de estimular la resistencia vírica, especialmente frente a los inhibidores de la proteasa.

Sumario de la invención Un aspecto de la presente solicitud se dirige a compuestos y composiciones farmacéuticas que modifican, por ejemplo, 40 mejoran, la farmacocinética de un fármaco administrado simultáneamente, por ejemplo, inhibiendo la citocromo P450 monooxigenasa.

En una realización, la presente solicitud proporciona compuestos seleccionados a partir de:

o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 5 la invención y un vehículo o un excipiente farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, La presente solicitud proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, al menos un agente terapéutico adicional, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para mejorar la farmacocinética de un fármaco, que comprende administrar a un paciente tratado con dicho fármaco, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa en un paciente que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables eficaz para inhibir la citocromo P450 monooxigenasa.

En otra realización, la presente solicitud proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar una infección vírica, por ejemplo, VIH, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son metabolizados por la citocromo P450 monooxigenasa, y son adecuados para tratar

una infección vírica, por ejemplo, VIH,

En otra realización, la presente solicitud proporciona un agente farmacéutico combinado que comprende:

a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención, o una sal y/o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptables, y b) una segunda composición farmacéutica que comprende al menos un agente activo adicional que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa.

Descripción detallada Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.

Definiciones A menos que se indique lo contrario, se pretende que los siguientes términos y frases que se usan en el presente documento tengan los siguientes significados:

Cuando se usan nombre comerciales en el presente documento, los solicitantes entienden que se incluye 45 independientemente el producto con el nombre comercial y el (los) principio (s) farmacéutico (s) activo (s) del producto con el nombre comercial.

Como se usa en el presente documento, "un compuesto de la invención" significa un compuesto de las fórmulas que se muestran anteriormente o una sal, un solvato o un tautómero del mismo farmacéuticamente aceptables.

Análogamente, con respecto a intermedios aislables, la frase "un compuesto de fórmula (número) " significa un compuesto de esta fórmula y las sales, los solvatos y los derivados fisiológicamente funcionales del mismo farmacéuticamente aceptables.

"Ac" significa acetil (-C (O) CH3) .

"Ac2O" significa anhídrido acético. "DCM" significa diclorometano (CH2Cl2) . "DIBAL" significa hidruro de diisobutilaluminio.

"DMAP" significa dimetlaminopiridina. "EDC" significa 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etlcarbodiimida. "Et" significa etilo. "EtOAc" significa acetato de etilo.

"HOBt" significa N-hidroxibenzotriazol. "Me" significa metil (-CH3) . "MeOH" significa metanol. "MeCN" significa acetonitrilo. "Pr" significa propilo. "i-Pr" means isopropil (-CH (CH3) 2) . "i-PrOH" significa isopropanol. "rt" significa temperatura ambiente. "TFA" significa ácido trifluoroacético. "THF" significa tetrahidrofurano.

El término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superposición del compañero de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse sobre sus compañeros de imagen especular.

El término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero se diferencian con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen propiedades físicas diferentes, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Pueden separarse mezclas de diastereómeros en procedimientos analíticos de alta resolución, tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.

Las definiciones estereoquímicas y convenciones usadas en el presente documento siguen generalmente S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionar y of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistr y of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., Nueva York. Muchos de los compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz

polarizada. En la descripción de un compuesto ópticamente activos, Los prefijos D y L o R y S usan para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su (s) centro (s) quiral (es) . Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el sentido de rotación de la luz... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre:

o una sal, un estereoisómero y/o un solvato de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal, un solvato y/o un éster farmacéuticamente aceptables del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2, que comprende además al menos un agente terapéutico adicional.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho al menos un agente terapéutico adicional es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, una o más isozimas de P450, en particular la citocromo P450 monooxigenasa 3A4.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste en compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápsida, interferones, análogos de ribavirina, inhibidores de la proteasa NS3, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 hepatoprotectores, inhibidores no nucleósidos de VHC, otros fármacos para tratar el VHC, y sus combinaciones.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en la que:

(1) dichos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450) , JE-2147 (AG1776) , L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;

(2) dichos inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno) , BIL.

35. BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806,

(3) dichos inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC) , D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754) , amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003) ,

(4) dichos inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en tenofovir y adefovir;

(5) dichos inhibidores de la integrasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3, 5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3, 5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177) , L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir) , elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 y BA 011;

(6) dicho inhibidor de gp41 se selecciona entre el grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M y TRI-1144;

(7) dicho inhibidor de CXCR4 es AMD-070;

(8) dicho inhibidor de la entrada es SP01A;

(9) dicho inhibidor de gp120 es BMS-488043 o BlockAide/ CR;

(10) dicho inhibidor de G6PD y de la NADH-oxidasa es inmunitina;

(11) dichos inhibidores de CCR5 se seleccionan entre el grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004;

(12) dichos otros fármacos para tratar el VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat) , Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BA.

5. 4798, MDX010 (ipilimumab) , PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040) ;

(13) dichos interferones se seleccionan entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(14) dichos análogos de ribavirina se seleccionan entre el grupo que consiste en rebetol, copegus y viramidina (taribavirina) ;

(15) dichos inhibidores de la NS5b polimerasa se seleccionan entre el grupo que consiste en NM-283, valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048) , VCH-759, PF-868554 y GSK625433;

(16) dicho inhibidor de la proteasa NS3 se selecciona entre el grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7) , VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191;

(17) dichos inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 se seleccionan entre el grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

(18) dichos hepatoprotectores se seleccionan entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y

MitoQ;

(19) dichos inhibidores no nucleósidos del VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1, 2, 4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 y A-689; y

(20) dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida (alinea) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib) .

7. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 o una sal, un estereoisómero y/o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo para uso en terapia.

8. Un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 para uso en la mejora de la mejora de la farmacocinética de un fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, para aumentar los niveles en plasma sanguíneo del fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa, inhibir la citocromo P450 monooxigenasa, tratar una infección por VIH o tratar una infección por VHC en un paciente.

9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la citocromo P450 monooxigenasa es la citocromo P450 monooxigenasa 3A.

10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que dicho fármaco que es metabolizado por la citocromo P450 monooxigenasa se selecciona entre los compuestos inhibidores de la proteasa de VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa de VIH, inhibidores de la integrasa de VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de G6PD y de la NADH-oxidasa, inhibidores de CCR5, otros fármacos para tratar el VIH, un interferón, un análogo de ribavirina, un inhibidor de la proteasa NS3, un inhibidor de la alfa-glucosidasa 1, un hepatoprotector, un inhibidor no nucleósido de VHC y otros fármacos para tratar el VHC, o sus mezclas.

11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que:

(1) dichos inhibidores de la proteasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450) , JE-2147 (AG1776) , L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35 y AG 1859;

(2) dichos inhibidores no nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en capravirina, emivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, y TMC-120, TMC-278 (rilpivireno) , BIL.

35. BS, VRX 840773, UK-453061 y RDEA806,

(3) dichos inhibidores nucleósidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, emtricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovudina, MIV-210, racivir (±-FTC) , D-d4FC, emtricitabina, fosfazida, fozivudina tidoxilo, apricitibina (AVX754) , amdoxovir, KP-1461 y fosalvudina tidoxilo (anteriormente HDP 99.0003) , ;

(4) dichos inhibidores nucleótidos de VIH de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en tenofovir y adefovir;

(5) dichos inhibidores de la integrasa de VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3, 5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3, 5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados de ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeínico, derivados de fenetil éster de ácido cafeínico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, zintevir (AR-177) , L-870812, L-870810, MK-0518 (raltegravir) , elvitegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048 y BA 011;

(6) dicho inhibidor de gp41 se selecciona entre el grupo que consiste en enfuvirtida, sifuvirtida, FB006M y TRI-1144;

(7) dicho inhibidor de CXCR4 es AMD-070;

(8) dicho inhibidor de la entrada es SP01A;

(9) dicho inhibidor de gp120 es BMS-488043 o BlockAide/ CR;

(10) dicho inhibidor de G6PD y de la NADH-oxidasa es inmunitina;

(11) dichos inhibidores de CCR5 se seleccionan entre el grupo que consiste en aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer) y CCR5mAb004;

(12) dichos otros fármacos para tratar el VIH se seleccionan entre el grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, REP 9, SP01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat) , Ampligen, HRG214, Cytolin, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 de VIH, DEBIO-025, BA.

5. 4798, MDX010 (ipilimumab) , PBS 119, ALG 889 y PA-1050040 (PA-040) ;

(13) dichos interferones se seleccionan entre el grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado, rIFN-alfa 2a pegilado, rIFN-alfa 2b, rIFN-alfa 2a, IFN alfa de consenso (infergen) , feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, infergen + actimmune, IFN-omega con DUROS, albuferon, locteron, Albuferon, Rebif, Interferón alfa oral, IFNalfa-2b XL, AVI-005, PEG-Infergen e IFN-beta pegilado;

(14) dichos análogos de ribavirina se seleccionan entre el grupo que consiste en rebetol copegus, y viramidina (taribavirina) ;

(15) dichos inhibidores de la NS5b polimerasa se seleccionan entre el grupo que consiste en NM-283,

valopicitabina, R1626, PSI-6130 (R1656) , VHC-796, BILB 1941, XTL-2125, MK-0608, NM-107, R7128 (R4048) , 5 VCH-759, PF-868554 y GSK625433;

(16) dicho inhibidor de la proteasa NS3 se seleccionan entre el grupo que consiste en SCH-503034 (SCH-7) , VX-950 (telaprevir) , BILN-2065, BMS-605339 e ITMN-191;

(17) dichos inhibidores de la alfa-glucosidasa 1 se seleccionan entre el grupo que consiste en MX-3253 (celgosivir) y UT-231B;

(18) dichos hepatoprotectores se seleccionan entre el grupo que consiste en IDN-6556, ME 3738, LB-84451 y MitoQ;

(19) dichos inhibidores no nucleósidos del VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en derivados de bencimidazol, derivados de benzo-1, 2, 4-tiadiazina, derivados de fenilalanina, A-831 y A-689; y

(20) dichos otros fármacos para tratar el VHC se seleccionan entre el grupo que consiste en zadaxina, nitazoxanida

(alinea) , BIVN-401 (virostat) , PYN-17 (altirex) , KPE02003002, actilon (CPG-10101) , KRN-7000, civacir, GI-5005, ANA-975, XTL-6865, ANA 971, NOV-205, tarvacina, EHC-18, NIM811, DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, Bavituximab, Oglufanida y VX-497 (merimepodib) .