Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas.

Un sistema de administración de microesferas para la liberación sostenida de un agente activo,

comprendiendo dicho sistema de liberación un polímero biodegradable, un agente activo y un aminoácido básico, en el que dicho agente activo y el aminoácido básico se distribuyen de forma uniforme en y a través de dicha matriz de polímero,

en el que dicho aminoácido básico estabiliza dicho agente activo y potencia su liberación sostenida, y en el que dicho sistema de liberación comprende además un ácido orgánico distribuido de forma uniforme en y a través de dicha matriz de polímero.

Microesferas de liberación sostenida y métodos de fabricación y uso de las mismas Campo de la invención

La invención pertenece, entre otras cosas, a composiciones y métodos para fabricar microesferas de liberación sostenida y al producto, un sistema de liberación de microesferas para la liberación sostenida de un agente activo, producido de este modo. Las microesferas de la invención comprenden un polímero biodegradable e incorporan un agente modificador de la liberación para efectuar la liberación sostenida de los agentes activos. De acuerdo con el método de la invención, los agentes modificadores de la liberación se solubilizan preferentemente en una fase orgánica en la que el polímero biodegradable y el agente activo se disuelven de forma homogénea. Más preferentemente, la invención se refiere a un método de una composición y a una emulsión de aceite en agua para preparar microesferas que incorporan un agente activo y un agente modificador de la liberación.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de liberación de fármaco biodegradables (por ejemplo, que incluyen microcápsulas, microesferas, nanocápsulas, nanopartículas e implantes biodegradables) se usan para liberar fármacos durante un periodo extendido de tiempo. Los sistemas de liberación biodegradables a menudo se preparan usando poliésteres biodegradables tales como poli (s-caprolactona), poli(£-caprolactona-co-ácido DL-láctico), poli(e-caprolactona-co- ácido glicólico), poli(ácido DL-láctico) y poli(DL-lactida-co-glicolida).

Se ha notificado que la degradación de los poliésteres [por ejemplo, poli (ácido DL-láctico), y poli (DL-lactida-co- glicolida)] procede por escisión hidrolítica no enzimática aleatoria de los enlaces éster mediante un proceso autocatalítico. Los poliésteres biodegradables se degradan lentamente en fragmentos de menor peso molecular ácidas, y en última instancia en monómeros de ácido láctico y ácido glicólico, que se excretan a través de las vías metabólicas normales. Tras la incorporación de los poliésteres en microesferas, los productos de degradación ácidos creados mediante degradación del polímero tienen como resultado un microambiente extremadamente ácido en la microesfera. El microambiente ácido inducida por los productos de degradación de polímeros a menudo desestabiliza y causa deterioro de la actividad biológica de las sustancias activas incorporadas en las microesferas. El documento WO 7479 divulga microesferas de insulina porcina que contienen bicarbonato sódico.

Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de composiciones y métodos para mejorar la estabilidad de los agentes activos incorporados en las microesferas. La invención proporciona tales composiciones y métodos. Estas y otras ventajas de la presente invención, así como características adicionales de la invención, serán evidentes a partir de la descripción de la invención proporcionada en el presente documento.

Breve sumario de la invención

Entre otras cosas, la presente invención proporciona un método para incorporar agentes modificadores de la liberación y agentes activos (por ejemplo, sustancias farmacológicas) en microesferas biodegradables, así como una formulación para efectuar la liberación sostenida del agente activo, y que protege preferiblemente el agente activo frente a los productos de degradación de la matriz de polímero biodegradable.

Se proporcionan microesferas biodegradables incorporan agentes modificadores de la liberación para liberar agentes activos, y métodos para su preparación y administración. Los agentes modificadores de la liberación incluyen agentes estabilizadores del pH, que son agentes o mezclas de los agentes, que, con su presencia, se resisten a los cambios en el pH después de la adición de pequeñas cantidades de ácido o álcalis. Los agentes modificadores de la liberación empleados comprenden aminoácidos básicos, tales como L-arginina, opcionalmente mezclados con ácidos orgánicos, tales como ácido acético glacial. Las microesferas que incorporan L-arginina muestran una mejor estabilidad del agente activo que comprende las microesferas. En una realización preferida, las microesferas comprenden polímero biodegradable, el agente activo y el agente modificador de la liberación, que se preparan utilizando una técnica de emulsión de aceite en agua (A/Ag). Las microesferas que incorporan un agente modificador de la liberación se pueden utilizar entre otras cosas para mejorar la administración sistémica o local de agente activo en un ser humano o animal durante un período prolongado de tiempo.

La presente invención proporciona un sistema de liberación de microesferas para la liberación sostenida de un agente activo, comprendiendo dicho sistema de liberación un polímero biodegradable, un agente activo y un aminoácido básico, en el que dicho agente activo y aminoácido básico están distribuidos de forma uniforme en y a través de dicha matriz polimérica, en el que dicho aminoácido básico estabiliza dicho agente activo y potencia su liberación sostenida y en el que dicho sistema de liberación comprende un ácido orgánico distribuido de forma uniforme en y a través de dicha matriz polimérica.

La presente invención también proporciona un proceso de preparación de un sistema de liberación de microesferas que comprende:

(a) disolver un polímero biodegradable en un primer disolvente orgánico que es inmiscible en agua para producir una primera mezcla;

(b) disolver un agente activo en un segundo disolvente orgánico que es miscible en agua para producir una segunda mezcla;

(c) producir una tercera mezcla disolviendo por separado un aminoácido básico en (i) un tercer disolvente orgánico que es miscible en agua, o (ii) una mezcla de dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico;

(d) mezclar dicha primera mezcla, dicha segunda mezcla y dicha tercera mezcla para preparar una fase orgánica dispersa homogénea;

(e ) emulsionar dicha fase dispersa orgánica homogénea en una solución acuosa para producir microgotas; y (f) retirar dicho primer disolvente orgánico, dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico, de dichas microgotas para producir dichas microesferas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un sistema de liberación de microesferas para la liberación sostenida de un agente activo (tal como se define en el presente documento, por ejemplo, un agente terapéutico y / o de diagnóstico) o bien in vivo o bien in vitro. El sistema de liberación microesferas de acuerdo con la presente invención preferiblemente se puede utilizar para administrar una amplia variedad de agentes activos en diferentes pesos moleculares, tales como esteroides, vacunas, vitaminas, enzimas, analgésicos, antibióticos, antineoplásicos, hormonas y fármacos peptídicos y proteínas por citar algunos.

Las "microesferas" de acuerdo con la invención incluyen nanoesferas; las microesferas tienen generalmente una forma uniforme y preferiblemente varían en tamaño desde aproximadamente ,1 micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros de diámetro, incluso más preferiblemente de aproximadamente ,1 micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros, especialmente de aproximadamente 1, micrómetros a aproximadamente 5 micrómetros, y particularmente de aproximadamente 1, micrómetros a aproximadamente 15 micrómetros, dependiendo de las condiciones de fabricación. Las microesferas se pueden emplear como un "sistema de liberación" para liberar el agente activo desde la microesfera (por ejemplo, desde el interior de la microesfera, así como desde el exterior de la microesfera, como para un fármaco asociado a la superficie), cuando se coloca en un medio acuoso apropiado (por ejemplo, como en los fluidos corporales, en un tampón fisiológicamente aceptable, o en cualquier entorno acuoso apropiado). Las microesferas de la invención son ventajosas como sistema de liberación, ya que, entre otras cosas, muestran una estabilidad mejorada y liberan condiciones para el agente activo, en comparación, por ejemplo, a las microesferas descritas anteriormente. Preferiblemente esta liberación se realiza durante un período de tiempo prolongado, proporcionando de ese modo una liberación sostenida del agente activo.

Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación sostenida" se refiere a la liberación de un agente activo desde las microesferas de la invención durante un período de tiempo definido o extendido de una manera continua, discontinua, lineal o no lineal. Por ejemplo, la liberación puede ser esencialmente bifásica, por ejemplo, como cuando la liberación incluye una liberación inicial o la denominada... [Seguir leyendo]

1. Un sistema de administración de microesferas para la liberación sostenida de un agente activo, comprendiendo dicho sistema de liberación un polímero biodegradable, un agente activo y un aminoácido básico, en el que dicho agente activo y el aminoácido básico se distribuyen de forma uniforme en y a través de dicha matriz de polímero,

en el que dicho aminoácido básico estabiliza dicho agente activo y potencia su liberación sostenida, y en el que dicho sistema de liberación comprende además un ácido orgánico distribuido de forma uniforme en y a través de dicha matriz de polímero.

2. El sistema de suministro de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho polímero biodegradable se selecciona de ácido poliláctico, ácido poliglicólico y copolfmeros de ácido láctico y ácido glicólico.

3. El sistema de liberación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho agente activo es un agente terapéutico.

4. El sistema de liberación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde dicho agente activo es un agente diagnóstico.

5. El sistema de liberación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo se selecciona de péptidos, proteínas, lípidos, polisacáridos, y ácidos nucleicos.

6. El sistema de suministro de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo se selecciona de hormonas, antibióticos, antineoplásicos, anestésicos, antipsicóticos, anticoagulantes, agentes vasoactivos, agentes neuroactivos, agentes inmunomoduladores, antivirales, anticuerpos y antlgenos.

7. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo es un péptido.

8. El sistema de liberación de acuerdo cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo se selecciona de calcitonina de salmón, leuprolida y octreotida.

9. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo es risperidona.

1. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo es goserelina.

11. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1, donde dicho aminoácido básico es L-arginina.

12. El sistema de liberación de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho sistema de liberación comprende adicionalmente ácido acético glacial distribuido de forma uniforme en y a través de dicha matriz de polímero.

13. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la cantidad de dicho aminoácido básico está entre ,5 % a ,7 % (p/p).

14. El sistema de liberación de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la cantidad de dicho aminoácido básico es de ,6 % (p/p).

15. El sistema de liberación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho agente activo es leuprolida.

16. Una composición farmacéutica para inyección que comprende el sistema de liberación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un proceso para preparar un sistema de liberación de microesferas, que comprende:

(a) disolver un polímero biodegradable en un primer disolvente orgánico que es inmiscible en agua para producir una primera mezcla;

(b) disolver un agente activo en un segundo disolvente orgánico que es mlsclble en agua para producir una segunda mezcla;

(c) producir una tercera mezcla disolviendo por separado un aminoácido básico en (i) un tercer disolvente orgánico que es miscible en agua, o (ii) una mezcla de dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico;

(d) mezclar dicha primera mezcla, dicha segunda mezcla y dicha tercera mezcla para preparar una fase

orgánica dispersa homogénea;

(e) emulsionar dicha fase dispersa orgánica homogénea en una solución acuosa para producir microgotas; y

(f) retirar dicho primer disolvente orgánico, dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico, de dichas microgotas para producir dichas microesferas.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde la emulsificación se lleva a cabo en una fase continua acuosa que comprende un tensioactivo.

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde la emulsificación se lleva a cabo en una fase continua acuosa que comprende alcohol polivinílico en agua.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho primer disolvente orgánico, dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico se eliminan mediante extracción y evaporación.

21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho primer disolvente orgánico, dicho segundo disolvente orgánico y dicho tercer disolvente orgánico se eliminan mediante el aumento de la temperatura de dichas microgotas a de 3 °C a 45 °C, y agitanado durante 3 minutos a 36 minutos.

22. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, que comprende además la recuperación de dichas microesferas.

23. El proceso de acuerdo con la reivindicación 22, donde dichas microesferas se recuperan por filtración.

24. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde dicho sistema de liberación de microesferas es una formulación farmacéutica para inyección.

25. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde dicho primer disolvente comprende diclorometano o cloroformo.

26. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde dicho segundo disolvente comprende metanol o etanol.

27. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde dicho tercer disolvente comprende ácido acético y metanol.

28. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, donde dicho polímero biodegradable se selecciona de ácido poliláctico, ácido poliglicólico, y copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico.

29. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 28, donde dicho agente activo es como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 1.

3. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, donde dicho sistema de liberación es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12.

31. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, donde dicho aminoácido básico en la etapa (c) está en una mezcla con un ácido orgánico y en el que la cantidad de dicho aminoácido básico comprende de ,1 a 1, % (p/p) de dicho sistema de liberación de microesferas.